奧馬珠單抗治療兒童和老年慢性自發性蕁麻疹患者的短期療效及安全性

嚴彩蓉,亓玉青,隋秀麗,劉瑞玲,蘇暢,曹毅群,姜虹,王惠平

慢性自發性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria, CSU)是一種常見的慢性復發性疾病,表現為持續或間歇發作>6周的風團和/或血管性水腫,治療比較困難。CSU任何年齡段均可發病,據相關文獻報道,全球患病率約為0.70%,亞洲地區人群患病率明顯高于歐洲和北美地區[1],我國CSU的患病率據以往統計甚至超過1%[2]。反復發作的風團伴劇烈瘙癢,常常引發患者的睡眠、學習和工作障礙,焦慮、抑郁和自卑等相關精神心理問題[3],嚴重影響患者的生活質量。疾病急性發作時,還可引起呼吸困難,甚至休克、窒息,嚴重危及生命。CSU病因復雜,癥狀和體征自發出現,沒有明確的誘發因素,無法進行確切的對因治療;而長期反復就醫、用藥及對工作生活的困擾給患者和社會帶來沉重的經濟負擔[4]。兒童及老年患者因其生理機能的特殊性,使CSU的病情以更為復雜的形式體現。

隨著與CSU相關的研究及證據越來越多,IgE依賴性皮膚肥大細胞脫顆粒在CSU發病中起關鍵作用這一理論越來越被認可[5]。在歐洲、加拿大、韓國、美國及中國等國家,奧馬珠單抗作為重組人源性單克隆抗IgE抗體已被批準用于治療12歲及以上的CSU患者,但其在12歲以下患者中仍屬于超適應癥用藥[6]。多項研究表明,成人CSU患者對奧馬珠單抗的反應良好,且安全性高[7-9],但是對特殊人群如兒童及老年的研究數據相對較少,有關奧馬珠單抗在上述特殊人群中應用的研究資料和證據還亟待補充。本研究收集2020年6月—2022年10月就診于本院門診對標準劑量的第二代非鎮靜抗組胺藥抵抗或不能耐受并行奧馬珠單抗注射治療的兒童及老年CSU患者資料,分析其臨床特點,探討奧馬珠單抗治療兒童和老年CSU患者的短期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對象 回顧性收集2020年6月—2022年10月于天津醫科大學總醫院門診就診并使用奧馬珠單抗治療的兒童(<18歲)及老年(>65歲)CSU患者的相關臨床資料,包括年齡、性別、過敏性共病、實驗室檢查、奧馬珠單抗治療劑量、治療效果及不良反應。使用蕁麻疹活動度評分(UAS7)、慢性蕁麻疹生活質量問卷(CU-Q2oL)、蕁麻疹控制程度測試(UCT)評估疾病嚴重程度、活動度及控制程度。實驗室檢查指標為血總IgE水平(正常值參考范圍0～60 kuA/L)。

1.2治療方案 奧馬珠單抗皮下注射頻率為每4周1次,注射劑量為300 mg/次,體重<30 kg的兒童患者減為150 mg/次,對奧馬珠單抗持續完全應答達3個月可逐漸延長注射間隔或停藥,初始注射時原有抗組胺藥和/或免疫抑制劑繼續使用,隨疾病控制逐漸減量至停藥。訪視節點為注射前、每次注射時及末次注射后4周。

1.3療效及安全性評價 在訪視節點對患者進行門診/電話隨訪,使用UAS7、CU-Q2oL及UCT量表進行評分。將UAS7評分<16的患者定義為輕度,將UAS7評分≥16的患者定義為中重度;將注射期間的療效劃分為完全應答/完全緩解(UCT=16)、部分應答/部分緩解(12≤UCT≤15)、無應答/無緩解(UCT<12),完全應答和部分應答的患者定義為應答者,總緩解率為完全緩解與部分緩解患者之和占總治療人數的比例[7]。監測并記錄注射期間不良反應發生事件。

2 結果

2.1一般資料 兒童組33例,男∶女=1∶0.74,年齡4～17歲,其中8例<12歲。單純蕁麻疹組(不伴過敏性共病)有17例(51.52%),過敏性共病組(伴有過敏性共病)有16例(48.48%),見圖1a。19例注射前檢測血總IgE,其中18例(94.74%)升高。

老年組24例,男∶女=1∶2,年齡66～76歲。單純蕁麻疹組有19例(79.17%),過敏性共病組有5例(20.83%),見圖1b。16例注射前檢測血總IgE,其中8例(50.00%)升高。

兩組在性別、病程、血管性水腫間的比較差異無統計學意義(P>0.05)。與老年患者相比,兒童患者過敏性共病發生率更高,總IgE水平更高,基線UAS7、CU-Q2oL評分更低,UCT評分更高,疾病嚴重程度更輕(P<0.05),見表1。

Children; Elder

表1 兒童組與老年組一般資料比較

2.2分組療效及評分 隨著注射次數的增加,兒童組和老年組的緩解率逐漸上升,疾病相關評分逐漸好轉,具體見圖2。兩組基線評分與首次注射后評分差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.3總體療效 57例至少完成1次奧馬珠單抗注射的患者中,52例對治療有應答(41例完全應答,11例部分應答),5例對治療無應答。兩組在性別、病程、血管性水腫、過敏性共病、基線評分方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。相對于應答者,無應答者老年患者更為多見(P<0.05),見表2。

2.4不良反應 2例患者注射部位出現紅腫、硬結伴局部疼痛感,2例患者出現惡心,均自行緩解;4例患者皮疹加重,其中1例停藥,其余患者在后續注射過程中均獲得部分或完全緩解;無嚴重不良反應出現。

2.5復發及再次使用奧馬珠單抗的療效 8例患者(6例兒童,2例老年)停藥后復發,但癥狀及程度均較注射前減輕。重新使用奧馬珠單抗治療,皮疹基本控制(UCT評分≥12)。

3 討論

CSU反復發作,病程遷延,目前具體發病機制尚未完全研究清楚,治療仍屬于難點。第二代非鎮靜H1抗組胺藥是指南與共識聲明推薦的一線治療[10-11],但不少患者即使接受抗組胺藥劑量加倍或者聯合應用等二線治療仍無法完全控制,需接受雷公藤、環孢素等免疫抑制劑作為三線治療方案。同時,部分完全緩解的患者可能無法順利減量,需要長期服用較大劑量的免疫抑制劑,導致患者依從性降低,相關免疫抑制的不良反應風險升高。另外,由于兒童及老年人群的特殊性,藥物的選擇存在諸多限制。大量研究顯示,奧馬珠單抗治療成人CSU具有良好的療效和安全性[5-9]。但是在兒童及老年CSU患者的療效及安全性尚不清楚,缺乏循證醫學證據。

圖2 兒童組與老年組緩解率及評分變化

表2 應答組與無應答組比較

本研究對2020年6月—2022年10月就診于本院門診接受奧馬珠單抗治療的兒童及老年CSU患者的資料進行總結分析,發現兒童患者中男女比例基本持平,而老年患者中女性顯著多于男性,但是統計學上兩組性別差異不顯著,與Fricke等[1]的研究結果不一致,其結果顯示兒童與老年CSU患者存在顯著性別差異,可能與研究納入的樣本量較少有關。本研究顯示,兒童患者的過敏性共病發生率及總IgE水平明顯高于老年患者,且疾病中重度活動的患者比例更低。這可能與既往研究提出的總IgE水平受過敏性共病影響及老年患者體內自身抗體隨著年齡增長而增加,通過自身免疫機制進一步加強肥大細胞活化作用有關[12-13]。

經奧馬珠單抗治療,兒童患者均有反應(75.76%完全,24.24%部分),79.17%的老年患者有反應(62.50%完全,16.67%部分),兒童患者療效優于老年患者。Ocak等[14]報告了29例12～18歲的青少年患者,其中96.55%(89.66%完全,6.90%部分)獲得緩解。Wang等[15]的研究顯示,46例<18歲患者的奧馬珠單抗治療應答率高達100%。這提示奧馬珠單抗對于18歲以下甚至是12歲以下兒童CSU患者的療效及安全性良好。相對于兒童CSU患者使用奧馬珠單抗治療的研究,老年患者人群的臨床研究及報告較少。Nettis等[16]的研究表明,≥65歲患者治療后UAS7評分≤6的患者比例明顯低于15～64歲患者(P<0.05)。Kitao等[17]的研究顯示,≥65歲的患者對奧馬珠單抗的反應顯著低于65歲以下的患者。這可能與老年人群生理機能下降,更易合并其他系統疾病有關。有研究指出基線總IgE與奧馬珠單抗治療反應的相關性良好,無應答者總IgE顯著低于應答者[7,18-19],提示總IgE低下可能也是老年患者對奧馬珠單抗反應不佳的原因之一。本研究顯示,與兒童患者相比,老年患者基線UAS7、CU-Q2oL更高,UCT更低。表明老年患者疾病活動度及生活質量影響程度均大于兒童患者,且抗組胺藥控制效果更差。據報道,血清總IgE與CSU的嚴重程度相關[13],提示高疾病活動度也可能是奧馬珠單抗療效不佳的影響因素。

綜上所述,奧馬珠單抗治療兒童及老年CSU患者療效顯著,安全性良好,且兒童患者療效優于老年患者。