CDISC銀屑病治療領域標準及其在銀屑病臨床試驗中的應用

禤美玲,李庚,盧傳堅,溫澤淮,4

銀屑病是一種免疫介導的慢性、復發性、炎癥性、系統性疾病,常罹患終身。典型的臨床表現為鱗屑性紅斑或斑塊,伴有程度不等的瘙癢。我國1984年報告銀屑病的患病率為0.12%,2008年城市調查的患病率為0.47%。據此估算,中國銀屑病患者約在600萬人以上[1]。銀屑病臨床研究已是皮膚科的研究熱點,截至2023年7月底,在中國臨床試驗注冊中心注冊的銀屑病相關臨床研究已有190項,在clinicaltrials.gov上注冊的銀屑病臨床研究有2 066項。

臨床數據交換標準協會(Clinical Data Interchange Standards Consortium, CDISC)是一個致力于開發醫學和生物制藥產品行業數據標準的非營利性機構,其建立了一系列臨床研究數據標準,用于支持臨床研究數據的電子獲取、交換、遞交和歸檔(http://www.cdisc.org/new-to-cdisc/biopharma)。CDISC標準是美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)和日本藥品與醫療器械管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA)規定的新藥臨床研究數據遞交標準[2-3]。我國藥品監督管理局藥審中心2020年7月發布的《藥物臨床試驗數據遞交指導原則(試行)》[4]鼓勵申辦方參照CDISC標準遞交臨床試驗數據及相關申報資料,包括數據庫及其相應的數據說明文件、數據審閱說明、程序代碼和注釋病例報告表(annotated case report form,aCRF)。2021年11月,國家藥監局發布《醫療器械臨床試驗數據遞交要求注冊審查指導原則》和《體外診斷試劑臨床試驗數據遞交要求注冊審查指導原則》,同樣建議參照CDISC標準提交臨床試驗數據[5]。

為了更好地促進臨床相關治療領域中臨床研究數據標準化,CDISC成立了促進標準與治療領域開發聯盟(Coalition for Accelerating Standards and Therapies,CFAST)開發治療領域(therapeutic area, TA)數據標準。治療領域數據標準及其用戶指南(therapeutic area data standard user guide, TAUG)擴展了CDISC基礎標準,呈現與特定疾病領域相關的數據。TA標準為目標治療領域確定一套核心臨床治療領域的概念和研究重點,包括針對疾病的元數據、示例和關于實施CDISC標準的指南,支持數據共享、便于全球藥物注冊的數據遞交,以加快藥物研發的臨床研究、監管審查流程并縮短上市時間。

目前,CDISC已發布49個TA標準,涵蓋自身免疫、心血管、內分泌、胃腸道、傳染病、腫瘤、呼吸系統等。銀屑病TA標準是第一個皮膚疾病的TA相關標準,其用戶指南1.0(TAUG Psor 1.0)[6]于2020年9月發布,給出如何以標準形式呈現銀屑病臨床研究數據的建議。本文介紹TAUG Psor 1.0及其在銀屑病臨床研究中的應用,以幫助皮膚科醫生、研究者在臨床研究設計中更好理解和使用銀屑病TA標準,以期促進學術界和工業界中銀屑病治療藥物臨床試驗的質量和效率的提升。

1 TAUG Psor 1.0及其在銀屑病臨床試驗中的使用

1.1TAUG Psor 1.0的主要內容 TAUG Psor 1.0描述了與銀屑病相關的、最常見的生物學概念以及與術語、臨床數據采集標準(clinical data acquisition standards harmonization,CDASH)、臨床試驗研究數據表格模型(study data tabulation model,SDTM)和分析數據模型(analysis data model,ADaM),以及表示此類數據的元數據。CDASH適用于臨床研究階段絕大多數病例報告表的設計;SDTM模型規定遞交到藥政管理部門的臨床研究數據庫和數據庫變量的標準。

TAUG Psor 1.0一共有8章,除去第一章(引言)、第二章(概述)和最后一章(附件)外,其余為銀屑病臨床研究可能會采集的數據和統計分析相關內容。除了第六章(問卷、評分和量表),每個章節都提供了說明、解釋以及SDTM示例,部分章節提供了概念圖(conceptmap)、aCRF和病例報告表元數據的示例[6]。

1.2TAUG Psor 1.0的概念圖 概念圖是臨床過程、概念和/或數據項之間關系的說明。在TAUG Psor 1.0中,提供了在銀屑病診療過程中3個關鍵過程的概念圖,包括診斷概念圖、疾病評估概念圖和銀屑病治療概念圖。

1.3TAUG Psor 1.0涉及的SDTM域 一共涉及了11個SDTM域,包括病史(MH)、既往用藥與合并用藥(CM)、腫瘤/病灶標識(TU)、問卷與量表(QS)、事件或干預相關發現(FA)、暴露(EX)、診療操作藥劑(AG)、設備標識(DI)、診療操作(PR)、藥物收發記錄(DA)和暴露采集(EC)域。例如,“受試者在研究第6天開始出現輕度惡心的不良事件”是臨床試驗中屬于不良事件(AE)領域的觀察結果。

1.4TAUG Psor 1.0的應用舉例 本文以一項生物制劑治療銀屑病的臨床試驗為例,說明TAUG Psor 1.0在數據采集方面的應用,以助讀者理解。限于篇幅,其他部分可參照應用,不多贅述。

1.4.1銀屑病診斷相關信息采集 診斷信息采集較為詳細。圖1為CDISC標準MH域變量在aCRF中受試者銀屑病病史收集的應用,圍繞疾病的診斷日期(包括疾病時長、疾病事件即發作經歷)、是否在近6個月內有發作經歷(評估發作間隔、時間順序)、近6個月內最近一次發作、最近一次發作是否持續(若無,記錄結束日期)。圖中紅色背景標記的是符合CDASH標準的變量名。

圖1 銀屑病病史采集aCRF示例

1.4.2銀屑病評估的信息采集 銀屑病臨床研究通常會對全身皮膚或關注身體的特定區域(如頭皮、指甲、足底)和生存質量量表對患者進行評估。TAUG Psor 1.0的疾病評估概念圖能可視化展現銀屑病的不同疾病評估工具之間的關系,展現觀測內容(疾病評估項目)、觀測結果(數據項)和評估者的聯系(圖2)。在擬定疾病特征或疾病嚴重程度評價的信息采集方案時,可以用概念圖綜合符合研究目的的信息。如第一步確定使用一種以上的疾病評估工具,包括PASI評分和生存質量,第二步選定PASI評分是針對按解剖學定位的皮膚損害,而PASI評分的操作將由研究者負責。

圖3是TU域變量在aCRF收集特征皮損的示例,研究者可設計收集皮損的常見部位(如四肢、關節)或特定部位的信息,該頁aCRF中所用到的CDASH變量TUTEST(皮損名稱)、TULOC(皮損涉及的身體部位)、TULAT(皮損所在身體哪一側)和TUDIR(皮損所在身體哪一方向)與臨床試驗研究數據表格模型實施指南(SDTM Implentation Guide,SDTMIG)所對應的變量名相同。對于皮損會出現在不同部位的情況,TAUG Psor 1.0建議每個發病部位用一頁紙記錄。這種細致的數據采集內容是值得我們參考的,可根據實際需求適當選擇應用。

1.4.3銀屑病受試者疫苗接種史的采集 這是一般皮膚科臨床試驗中容易忽視的內容。圖4是CM域用于收集銀屑病受試者疫苗接種信息的電子數據采集(electronic data capture, EDC)軟件系統中的應用示例。此例中,雖然疫苗作為獨立的分類采集數據,但所應用的依然是CM域的變量名,變量CMOCCUR(受試者在研究前有無接受其他治療)、CMCAT(合并治療的名稱)與所對應的SDTMIG中變量名一致,CMSTDAT(開始日期)對應的SDTMIG中變量名為CMSTDTC。首診時,系統會顯示有關疫苗接種史的問題,并且每次訪視都會提示相同的關于研究期間接種疫苗的問題。如在研究期間接種疫苗,需要記錄接種疫苗及加強針的具體名稱。

圖2 銀屑病評估概念圖

圖3 銀屑病疾病特征采集的aCRF示例;

2 應用CDISC銀屑病治療領域標準的意義

隨著我國皮膚病臨床試驗數量逐漸增多,對該領域臨床試驗的質量評估也越受重視。有學者對2016—2020年國內外企業發起的銀屑病臨床試驗進行分析,從方法學設計、研究終點的現狀進行質量評估,發現其研究質量在近幾年有很大的提高[7]。通過關注銀屑病臨床試驗的設計與實施的質量管理,可進一步拉近其與國際先進水平的距離。

正確應用CDISC治療領域標準可加強各類臨床試驗數據采集及其后流程等的標準化,改進藥物研發的科學性,減少藥物研發的時間和成本。對于特定疾病領域的臨床試驗方案管理,應用CDISC的TA標準將特定疾病領域的數據標準化,可令數據采集適用于不同研究方案,更便于推廣;也可促進多個臨床研究的證據整合和分析,節約研究資源;同時也便于監管機構審閱研究數據,節約藥物審評時間和提高審評效率。本文介紹的CDISC TAUG Psor 1.0是針對銀屑病(包括斑塊型、膿皰型、反向型和紅皮病型,除外關節型銀屑病)臨床試驗的TA標準指南,其中有兩個章節涉及皮損的數據采集,包括基線疾病特征和疾病評估部分(皮膚整體評價、個體癥狀評價或生存質量、靶皮損和特殊區域皮損評估),涵蓋了發病皮損、皮膚總體與局部評估和患者報告結局(patient-reported outcome,PRO)。TAUG Psor 1.0采集信息極為細致,比如建議每一處皮膚損害區域的信息單獨一頁記錄,包括受累皮膚所在身體具體位置(如關節、皮膚皺褶、上肢、下肢和軀干等)、解剖學位置(左右、前后),不管是對以注冊為目的的藥物研發還是研究者發起臨床研究都值得參考。另外,在進行銀屑病或其他皮膚疾病的外用藥物臨床研究時,靶皮損信息需要每次訪視收集,并記錄標識號、所在身體部位與解剖學位置以及靶皮損的直徑大小與直徑單位,這也可參考TAUG Psor 1.0第四章第3節,這些詳細信息可保證不同訪視點的測量與基線時測量值的可比性。

近年來免疫抑制劑的臨床應用日益擴大。在使用過程中,越來越頻繁地遇到各種意外事件,諸如懷孕、哺乳或結核病、乙肝感染,有發生嚴重病毒感染相關并發癥的風險[8]。我國銀屑病生物治療專家共識以及不同國家的疫苗接種臨床研究對接種疫苗有詳細的指導和建議,以期降低與這些感染相關的死亡風險[9-12]。在TAUG Psor 1.0疾病史部分,“疫苗”作為病史中尤其關注的內容,使用“疫苗史”分類代替“合并用藥”收集患者的疫苗接種數據,舉例說明在基線、隨訪時收集的疫苗相關問題和病例報告表元數據的表格。有學者建議,針對接受免疫抑制治療銀屑病患者的流感疫苗接種,因其在治療暫停期間有銀屑病發作的風險增加以及血清保護失敗的可能性,需對每個患者進行密切監測和臨床判斷[13]。同樣地,TAUG Psor 1.0也建議動態跟蹤并記錄疫苗信息,如受試者在試驗期間接種疫苗及加強針的情況。這均體現了疫苗接種史對銀屑病生物治療和評估的重要性,也為銀屑病的新藥試驗或研究者發起臨床研究的病例報告表設計提供了參考。

3 小結

TAUG Psor 1.0是第一個皮膚領域CDISC的TA標準,應用在臨床研究中既可提高臨床研究的數據管理質量、有利于臨床研究團隊和業務伙伴之間的協作交流,也可節約研究成本、提高研究效率。此外,銀屑病TA標準及其相關標準,也可為其他皮膚科疾病治療領域標準的制訂做出示范。當然,與其他TA標準一樣,TAUG Psor 1.0中的示例建議僅是銀屑病臨床試驗的參考,對于生物醫學概念和終點選擇,依然需要結合藥物特點、疾病最新的診療指南進行考慮。