放置曼月樂后發生子宮內膜癌1例及文獻回顧

高審祥，索玉平

(山西省人民醫院婦產科,太原 030000)

一、病例資料

患者,女,50歲,2023年3月因“陰道不規則出血2月”就診于我院婦科門診。

患者16歲月經來潮,平素月經規律,5 d/24 d,量中,痛經(-)。患者30歲結婚,生育1子。2019年2月患者因“經量增多伴經期延長半年”就診于我院婦科門診,婦科超聲提示宮腔內異常回聲(8.9 mm×5.5 mm高回聲區,可見星點狀血流信號),住院后行宮腔鏡手術,術中同時放置了宮內高效孕激素緩釋系統(IUD;曼月樂),當時的術后病理檢測提示子宮內膜息肉。在放置曼月樂剛開始的6個月,陰道出血淋漓不盡,此后月經恢復正常。放置曼月樂后第1、6個月及1年后,復查超聲均提示IUD位置正常,未提示其他異常。之后未定期復查。2023年1月開始間斷出現陰道不規則出血,持續2月余,2023年3月就診于我院婦科門診,考慮“陰道出血原因待查”收入院。

既往史：無高血壓、糖尿病、心臟病史及腫瘤家族史。對阿莫西林過敏。

查體：身高159 cm,體重51 kg,體質量指數(BMI)20.2 kg/m2。

婦科檢查：外陰已婚經產型;陰道通暢;宮頸光滑;子宮后位,約8 cm×6 cm;雙附件未及異常。

輔助檢查：液基細胞學檢查(TCT)、宮頸人乳頭瘤病毒(HPV)檢測正常。

婦科超聲報告：子宮后位,形態規則,宮體大小55.2 mm×48.6 cm×38.6 mm,宮腔內可見24.2 mm×19.3 mm高回聲區,彩色多普勒血流顯像(CDFI)可見豐富血流信號,可探及動脈血流頻譜,阻力指數(RI)0.54;宮內可見節育器回聲,位置正常,肌壁回聲不均,CDFI可見星點狀血流信號;宮頸可見多個無回聲區,較大者約11.7 mm×7.1 mm;附件區：左卵巢25.7 mm×11.7 mm,右卵巢22.3 mm×10.9 mm;直腸窩(-)。提示宮腔內高回聲區、宮頸多發納囊及IUD。

初步診斷：(1)宮腔占位性質待查：子宮內膜息肉?子宮內膜癌?(2)IUD。

處理：2023年3月行宮腔鏡檢查+電切術,術中見宮腔內占位組織呈菜花樣改變,表面血管豐富,術后病檢提示中低分化子宮內膜樣癌。病理取樣組織免疫組化：MSH-1(+)、MSH-2(+)、MSH-6(+)、PMS-2(-)、P53(野生型)、P16(局灶+)、PAX-8(+)、ER(+)、PR(-)、Ki-67(index 80%)。兩周后行腹腔鏡下子宮內膜癌分期手術,術后病理檢測提示：(子宮+雙附件)分化差的癌,結合病史考慮為低分化子宮內膜樣癌,侵及淺肌層,未見明確脈管內瘤栓,宮旁未見特殊(圖1);慢性宮頸及宮頸內膜炎;雙側卵巢及輸卵管未見特殊,淋巴結未見轉移。術后診斷為子宮內膜樣癌IA1期。

圖1 患者子宮內膜樣癌病理圖片(HE染色 ×200)

二、討論

曼月樂是一種子宮內高效孕激素緩釋系統,含有左炔諾孕酮52 mg,每天在子宮腔內穩定釋放20 μg左炔諾孕酮[1]。曼月樂在臨床上得到了廣泛應用,目前主要用于避孕、以及治療月經過多、原發性痛經、子宮腺肌病、子宮內膜增生、早期子宮內膜樣癌保留生育功能等[2]。Gardner等[3]研究表明,乳腺癌患者使用他莫昔芬輔助治療,放置曼月樂,可以預防子宮內膜息肉、子宮內膜增生及子宮內膜癌變的發生。Soini等[4]研究證明,曼月樂對子宮內膜有保護作用,可降低子宮內膜癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的發生率。

子宮內膜癌在我國女性生殖系統惡性腫瘤中排第二位,在發達國家居首位[5-6]。子宮內膜癌的相關危險因素有肥胖、糖尿病、高血壓、初潮早、未生育、絕經遲、攜帶子宮內膜癌遺傳易感基因以及高齡等。隨著我國醫療水平的提升及居民生活水平的改善,人均壽命逐步延長,加上如今高脂高熱飲食和低運動量生活方式的影響,子宮內膜癌發病率在我國呈上升趨勢。臨床上可將子宮內膜癌分為Ⅰ型和Ⅱ型[7]：Ⅰ型為雌激素依賴型,病理類型以子宮內膜樣癌為主,預后較好;Ⅱ型為非雌激素依賴型,主要包括漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤等,預后較差。早期子宮內膜樣癌保留生育功能放置曼月樂環,僅限于中高分化子宮內膜樣癌,對Ⅱ型子宮內膜癌無效。

2013年癌癥基因圖譜(TCGA)通過多組學研究提出了4種子宮內膜癌分子分型[8]：POLE突變亞型、錯配修復缺陷型(mismatch repair-deficient,dMMR)、p53突變型(p53-mutated)、無特殊分子改變型。該研究進展進一步揭示了不同分子分型子宮內膜癌患者預后及復發差異的原因及機制,但是對于子宮內膜癌癌前病變(子宮內膜非典型增生)及子宮內膜良性病變患者,是否也存在不同分子分型,遠期發生子宮內膜癌的可能性及時間是否有差別,相關研究較少。

普通人群放置曼月樂后發生子宮內膜癌的報道極少,目前共發現7篇相關病例報道[9-15]。這7例患者大多處于圍絕經期(36～54歲),放置曼月樂的常見原因是經量增多及避孕,從放置曼月樂到發生子宮內膜癌的間隔時間為1年至14年,放器之前有病理檢測(病檢)結果者有3例(均為良性病變),其余未做病檢。但是令人詫異的是,這7篇文獻的子宮內膜癌患者病理類型均為子宮內膜樣癌,為雌激素依賴型。本病例的病理類型也為子宮內膜樣癌。

子宮內膜增生定義為子宮內膜在缺乏孕激素的保護下,長期在雌激素刺激下發生的子宮內膜增生超出正常增生的范疇,分為子宮內膜增生不伴非典型和子宮內膜非典型增生。子宮內膜非典型增生為子宮內膜癌的癌前病變,首選治療方案為全子宮切除術,但對于年輕、有強烈生育要求、有良好依從性的患者,在排除藥物禁忌癥后,可口服大劑量高效孕激素或放置曼月樂,之后每3～6個月進行子宮內膜評估,待子宮內膜逆轉后可完成生育。曼月樂治療子宮內膜非典型增生的逆轉率為90%[16],妊娠率在文獻報道中差異較大,約7%～42%[17-18]。Peng等[19]報道了2名子宮內膜非典型增生的年輕女性,要求保留生育功能,選擇放置曼月樂,分別于放置曼月樂17個月、2年后出現不規則陰道出血,病檢提示子宮內膜樣癌,免疫組化提示患者分別為p53突變和錯配修復缺陷。薈萃分析表明低級別子宮內膜樣癌保留生育功能患者中高效孕激素治療對p53突變及錯配修復缺陷分型患者效果欠佳[20]。王益勤等[21]的臨床研究也表明保留生育功能的子宮內膜癌患者中發生錯配修復缺陷者對高效孕激素治療反應不佳。

我們所報告的本例患者在放置曼月樂之前做了宮腔鏡,提示子宮內膜息肉,放器后第4年出現了陰道不規則出血2月余,宮腔鏡術后病檢提示中低分化子宮內膜樣癌。該患者無子宮內膜癌高危因素、無腫瘤家族史,基于相關文獻的學習,結合術后取樣組織免疫組化PMS-2(-)提示錯配修復缺陷,本例患者發生子宮內膜癌的機制可能是患者基因發生了錯配修復缺陷,雖然放置曼月樂顯著減少了月經量,但釋放的高效孕激素卻無法預防子宮內膜癌的發生。普通人群放置曼月樂與子宮內膜癌的發生可能并無相關性,由于報道病例較少,具體機制尚不清楚。

因月經量多、避孕的原因放置曼月樂,可起到減少月經量或者避孕的效果,同時可大大降低子宮內膜癌的發病率,但無法完全防止子宮內膜癌的發生。對于少數錯配修復基因缺陷或p53突變的患者,隨著時間的延長,可能發生子宮內膜癌。通過這個病例,希望引起臨床醫生的重視,提高對放置曼月樂后定期隨訪重要性的認識,尤其對于12個月之后出現的不規則出血,應考慮子宮內膜癌的可能,必要時行宮腔鏡或超聲再次評估病情。