二型免疫細(xì)胞（Th2/ILC2）在肺部過敏性炎癥中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

張亞光 孫兵 （.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院Med-X研究院免疫代謝性疾病研究所，西安 70049；.中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，上海 0003）

經(jīng)過多年研究，目前免疫學(xué)理論得到了極大的發(fā)展，各種免疫細(xì)胞亞型被相繼鑒定出來，逐漸完善了整個(gè)免疫反應(yīng)的理論體系。炎癥反應(yīng)根據(jù)其所涉及的免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子類型的不同，大致分為一型、二型、三型炎癥反應(yīng)。一型炎癥反應(yīng)主要涉及自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）、CD8 T細(xì)胞、一型輔助型T細(xì)胞（T helper type 1 cell，Th1）、一型先天樣淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cell 1，ILC1）、M1巨噬細(xì)胞等一型免疫細(xì)胞，關(guān)鍵的細(xì)胞因子包括干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）、IL-6、IL-12等，它們?cè)诳垢腥?、抗腫瘤及自身免疫病發(fā)生過程中具有重要調(diào)控作用。二型免疫反應(yīng)主要由二型輔助型T細(xì)胞（CD4 T helper 2 cells，Th2）、二型先天樣淋巴細(xì)胞（group 2 innate lymphoid cell，ILC2）、肥大細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞等二型免疫細(xì)胞參與，關(guān)鍵的細(xì)胞因子包括IL-4、IL-5、IL-13、IL-31等，通過促進(jìn)IgE、嗜酸性粒細(xì)胞及黏液產(chǎn)生，在抗寄生蟲、組織修復(fù)及過敏性疾病中發(fā)揮重要作用。Th17和ILC3細(xì)胞主要引起三型炎癥反應(yīng)，關(guān)鍵細(xì)胞因子包括IL-17、IL-22、IL-23等，通過招募和調(diào)控中性粒細(xì)胞，在細(xì)菌和真菌感染，以及自身免疫病中發(fā)揮重要功能［1］。除了這些促進(jìn)免疫反應(yīng)的炎癥以外，調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞，例如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）等在平衡免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要功能。依據(jù)衛(wèi)生學(xué)假說，社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，兒童時(shí)代細(xì)菌性或病毒性感染發(fā)生次數(shù)越來越少，導(dǎo)致二型炎癥帶來的過敏性疾病發(fā)生率顯著提升，逐漸成為目前社會(huì)上流行的重要慢性病之一［2］。雖然過敏性疾病可以通過藥物進(jìn)行控制，但目前仍然不可被完全治愈，患者需要長(zhǎng)期堅(jiān)持用藥，且伴隨副作用和耐藥性等問題。探究過敏性炎癥的調(diào)控機(jī)制可以幫助尋找過敏性疾病的治療新靶點(diǎn)。

當(dāng)過敏原進(jìn)入呼吸道后，過敏原的蛋白酶可以刺激上皮細(xì)胞，導(dǎo)致上皮細(xì)胞來源的警報(bào)素類細(xì)胞因子，如IL-25、IL-33以及胸腺基質(zhì)淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）大量釋放，進(jìn)一步激活I(lǐng)LC2等細(xì)胞促進(jìn)和放大過敏性炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞的成熟。成熟后的抗原遞呈細(xì)胞則通過吞噬、加工和遞呈過敏原，在過敏性免疫炎癥環(huán)境下，進(jìn)一步促進(jìn)抗原特異性Th2細(xì)胞分化和激活，誘發(fā)持續(xù)的過敏性炎癥和針對(duì)過敏原的免疫記憶。因此，ILC2細(xì)胞是過敏性炎癥發(fā)生的早期效應(yīng)細(xì)胞，并發(fā)揮重要橋梁作用，與過敏性炎癥后期活化的Th2細(xì)胞發(fā)揮協(xié)同作用，共同促進(jìn)疾病的病理進(jìn)程。本文將重點(diǎn)討論Th2和ILC2細(xì)胞在肺部過敏性炎癥中作用機(jī)制的研究進(jìn)展，特別是ILC2細(xì)胞調(diào)控的最新研究進(jìn)展，并對(duì)目前過敏性炎癥疾病的治療靶點(diǎn)進(jìn)行探討。

1 警報(bào)素細(xì)胞因子和受體對(duì)Th2和ILC2功能的調(diào)控

二型炎癥警報(bào)素細(xì)胞因子主要包括TSLP、IL-25和IL-33。當(dāng)寄生蟲、塵螨或霉菌等刺激導(dǎo)致上皮屏障受損后，警報(bào)素細(xì)胞因子會(huì)快速從上皮細(xì)胞中釋放出來，刺激下游免疫細(xì)胞Th2和ILC2，在皮膚、腸道和肺部等發(fā)揮功能。

TSLP屬于IL-2家族細(xì)胞因子，通過結(jié)合IL-7α和TLSPR的復(fù)合受體，激活下游JAK/STAT和PI3K信號(hào)通路，調(diào)控免疫細(xì)胞的激活和分化［3-6］。TLSP可直接作用于幼稚CD4 T細(xì)胞，促使其向Th2細(xì)胞分化，上調(diào)IL-4和IL-13表達(dá)［7-9］；TSLP可直接作用于ILC2細(xì)胞，促進(jìn)STAT5激活和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子GATA3表達(dá)，從而促進(jìn)二型細(xì)胞因子產(chǎn)生。TSLP也可與IL-33協(xié)同促進(jìn)ILC2激活［10-11］。在RSV感染中，TSLP介導(dǎo)的ILC2激活對(duì)肺部炎癥加重起關(guān)鍵性作用［12］。

IL-25，又稱IL-17E，屬于IL-17細(xì)胞因子家族，其受體由IL-17RA和IL-17RB組成，其中IL-17RB為IL-25特異性受體。不同于IL-17A，IL-25被發(fā)現(xiàn)可以放大二型免疫反應(yīng)。腹腔注射IL-25能夠顯著誘導(dǎo)IL-4/5/13細(xì)胞因子基因表達(dá)，并在小鼠的肺部和消化道引起病變，例如嗜酸性粒細(xì)胞和黏液增多、上皮細(xì)胞增生等［13］。IL-25通過IL-4/STAT6/GATA3信號(hào)通路促進(jìn)Th2細(xì)胞分化［14］。IL-25水平高的哮喘患者病情更難控制［15］。在小鼠體內(nèi)，IL-25能夠通過BALF促進(jìn)炎癥性ILC2細(xì)胞（inflammatory ILC2s，iILC2s）產(chǎn)生，并通過S1P信號(hào)遷移至肺部，促進(jìn)二型炎癥［16-17］。

IL-33，屬于IL-1家族細(xì)胞因子。2005年，IL-33被發(fā)現(xiàn)可通過受體白介素1受體樣1（IL1RL1，ST2）促進(jìn)二型免疫反應(yīng)［18］。在肺部穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下，IL-33被限制表達(dá)在上皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞核中［19-21］。在疾病狀態(tài)下，IL-33表達(dá)明顯上調(diào)［22-25］；過敏原刺激可導(dǎo)致肺上皮屏障受損，并釋放IL-33到細(xì)胞外［22，26-28］。IL-33通過ST2和IL-1受體輔助蛋白（IL-1 receptor accessory protein，IL-1 RAcP）形成的復(fù)合受體激活下游MyD88依賴的核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路，能夠顯著促進(jìn)ILC2和Th2產(chǎn)生二型炎癥因子［18，29-34］。

2 Th2細(xì)胞在二型炎癥中的研究進(jìn)展

輔助型CD4 T細(xì)胞最早根據(jù)其產(chǎn)生細(xì)胞因子類型的不同，被分為以產(chǎn)生IFN-γ為主的Th1細(xì)胞和產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13為主的Th2細(xì)胞［35］。后來相繼發(fā)現(xiàn)了分泌IL-17的Th17細(xì)胞、分泌IL-21的Tfh細(xì)胞以及發(fā)揮免疫抑制功能的Treg［36］。CD4 T細(xì)胞亞群的分化信號(hào)可分為三種信號(hào)：TCR刺激為第一信號(hào)、CD28為主的共刺激為第二信號(hào)以及細(xì)胞因子提供的第三信號(hào)。第一信號(hào)和第二信號(hào)為T細(xì)胞激活信號(hào)，而細(xì)胞因子介導(dǎo)的第三信號(hào)對(duì)CD4 T細(xì)胞亞群分化的命運(yùn)起到重要作用，特別是在體外分化條件下，對(duì)這些細(xì)胞的作用會(huì)更加明顯［37］。

Th2細(xì)胞表達(dá)上皮細(xì)胞來源細(xì)胞因子IL-25、IL-33和TSLP受體，因此在過敏性炎癥中會(huì)被這些警報(bào)素激活，從而促進(jìn)肺部炎癥［38-39］。肺部過敏性炎癥中，Th2產(chǎn)生的IL-4和IL-13可促進(jìn)IgE抗體的產(chǎn)生、黏液的分泌及氣道的重塑，IL-5則可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的成熟、遷移和功能［40-41］。

IL-4是Th2細(xì)胞產(chǎn)生的主要細(xì)胞因子之一，同時(shí)也是促進(jìn)Th2細(xì)胞分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子信號(hào)［42-44］。IL-4可通過激活STAT6信號(hào)通路，促進(jìn)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子GATA3表達(dá)，GATA3進(jìn)一步促進(jìn)IL-4、IL-5和IL-13的轉(zhuǎn)錄［45-47］。IL-2、IL-7及TSLP介導(dǎo)的STAT5激活能夠協(xié)同IL-4/STAT6促進(jìn)Th2細(xì)胞分化［48］。由于IL-4在Th2細(xì)胞分化中的重要性，而樹突狀細(xì)胞又不產(chǎn)生IL-4，因此可以產(chǎn)生IL-4的ILC2細(xì)胞在Th2的分化中起到重要促進(jìn)作用［49］。除了細(xì)胞因子信號(hào)，TCR信號(hào)和翻譯后修飾也參與了Th2細(xì)胞分化和過敏性炎癥。T細(xì)胞激活后，E3連接酶Cbl-b和Grail通過泛素化降解STAT6控制Th2分化和過敏性炎癥［50-51］。E3連接酶Itch和WWP2通過相互作用泛素化SHP-1，促進(jìn)TCR信號(hào)，并抑制Th2細(xì)胞分化［52］。TCR刺激上調(diào)泛素酶USP38，USP38進(jìn)一步通過相互作用和調(diào)控泛素化穩(wěn)定TCR下游誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子JunB，從而促進(jìn)Th2分化［53］。TRAF6通過泛素化并穩(wěn)定T細(xì)胞活化連接蛋白（lnker for activation of T cell，LAT），從而促進(jìn)T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，抑制Th2細(xì)胞［54-55］。

在轉(zhuǎn)錄調(diào)控方面，除了轉(zhuǎn)錄因子STAT和GATA3發(fā)揮重要功能外，其他轉(zhuǎn)錄因子如IRF4、MAF、AP-1、NFIL3、DEC2、GFI1、YY1、RUNX3等都在Th2細(xì)胞分化調(diào)控中發(fā)揮重要功能［56］。T細(xì)胞激活分化過程中3條信號(hào)通路的激活可通過調(diào)控mTOR信號(hào)通路決定細(xì)胞分化命運(yùn)，其中mTORC2信號(hào)的缺失會(huì)抑制Th2細(xì)胞分化，并促進(jìn)Th1和Th17分化［57-58］。

由于Th2細(xì)胞具有抗原識(shí)別功能，在二型免疫炎癥中會(huì)形成記憶性T細(xì)胞，因此研究記憶性Th2細(xì)胞調(diào)控對(duì)肺部過敏性炎癥、激素耐受的氣道炎癥以及肺纖維化等具有重要意義。一群高表達(dá)IL-5的記憶性Th2細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)在過敏性疾病中發(fā)揮重要作用，這群細(xì)胞也被稱為致病性Th2細(xì)胞（pathogenic Th2 cells，Tpath2）［59］。Tpath2不僅高表達(dá)IL-33受體，可以產(chǎn)生傳統(tǒng)的二型細(xì)胞因子，還可產(chǎn)生IL-17，加重過敏性炎癥，導(dǎo)致氣道炎癥的激素耐藥［39，60-64］。

3 ILC2細(xì)胞在二型炎癥中的研究進(jìn)展

2010年，研究者發(fā)現(xiàn)了一種新的免疫細(xì)胞，沒有T或B細(xì)胞的抗原受體，不表達(dá)Lineage標(biāo)簽（包括CD3、CD4、CD8、TCR、CD5、CD19、B220、NK1.1、Ter119、Ly6g、Mac-1、CD11c、FcεR1），但高表達(dá)IL-7和IL-33受體，可以響應(yīng)上皮來源警報(bào)素IL-25、IL-33和TSLP的刺激，產(chǎn)生Th2樣細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13等，這種細(xì)胞就是ILC2［32，65-67］。ILC2主要表達(dá)CD127（IL7Rα）、T1/ST2（IL33R）、CD25（IL-2Rα）、CD90.2（Thy1）、KLRG1和ICOS，在骨髓、胸腺和組織器官中發(fā)育成熟［48，68］。轉(zhuǎn)錄因子Id2（inhibitor of DNA binding 2）、RORα、和GATA3對(duì)ILC2的發(fā)育起到重要作用［11，69-74］。轉(zhuǎn)錄因子AHR（aryl hydrocarbon receptor）可抑制IL-33介導(dǎo)的ILC2活化［75］。最新研究報(bào)道，轉(zhuǎn)錄因子RXRγ并不影響ILC2發(fā)育，但可通過調(diào)控靶基因，促進(jìn)ILC2細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流，進(jìn)而限制ILC2活化［76］。

在二型炎癥中，ILC2是早期效應(yīng)細(xì)胞，主要被來自上皮細(xì)胞的警報(bào)素（Alarmins）激活。IL-2和IL-7通過common γ receptor促進(jìn)ILC2增殖［32，66］；IL-9可增強(qiáng)ILC2的激活和存活，并調(diào)控ILC2分泌雙調(diào)蛋白，在肺部炎癥的組織損傷后修復(fù)中發(fā)揮功能［77-78］。此外，ILC2也可被上皮細(xì)胞來源的TGFb1、腫瘤壞死因子樣配體1A、肥大細(xì)胞來源的前列腺素D2以及白細(xì)胞三烯等活化［79-84］。前列環(huán)素PGI2、前列腺素E2和脂氧素A4、干擾素、雄激素則會(huì)抑制ILC2s活化［85-90］。近期研究發(fā)現(xiàn)，肺部組織微環(huán)境通過TGF-β1-Neuropilin-1（Nrp1）信號(hào)增強(qiáng)ILC2功能，從而促進(jìn)肺部纖維化進(jìn)展，Nrp1陽性的ILC2也被認(rèn)為是肺組織特異性的ILC2細(xì)胞［91］。肺部ILC2也高表達(dá)CCR2，參與控制ILC2在肺和腸中的定位［92］。線粒體中STAT3信號(hào)通路可通過表觀遺傳修飾調(diào)控ILC2產(chǎn)生IL-5和IL-13［93］。Notch信號(hào)通路激活可促進(jìn)ILC2功能［94-95］。

在肺部過敏性疾病中，和Th2細(xì)胞一樣，ILC2激活后會(huì)產(chǎn)生二型細(xì)胞因子，特別是大量產(chǎn)生IL-5和IL-13。IL-5可誘導(dǎo)B細(xì)胞末端分化，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞成熟、分化及遷移，加重嗜酸性粒細(xì)胞為主的過敏性炎癥［96-97］。IL-4和IL-13共用IL-4Rα受體，可促進(jìn)氣道黏液分泌和高反應(yīng)，激活M2巨噬細(xì)胞，在哮喘和肺纖維化等疾病中發(fā)揮重要作用［40，98］。ILC2也可產(chǎn)生IL-9，促進(jìn)自身的功能和細(xì)胞存活［77］。

ILC2雖然沒有抗原特異性，并且主要在二型免疫反應(yīng)的早期起始階段發(fā)揮作用，但I(xiàn)LC2對(duì)于過敏原的適應(yīng)性免疫反應(yīng)也具有重要功能。ILC2細(xì)胞通過細(xì)胞表面表達(dá)MHCⅡ、CD80、CD86、ICOS、OX40L等表面分子，促進(jìn)Th2細(xì)胞的激活和分化［99-101］。ILC2表達(dá)MHCⅡ和共刺激分子CD80/CD86，可作為抗原遞呈細(xì)胞激活Th2細(xì)胞［99］。ILC2表達(dá)的OX40L通過作用于CD4 T細(xì)胞表達(dá)的OX40促進(jìn)二型免疫反應(yīng)［102-103］。IL-2和IL-7會(huì)誘導(dǎo)ILC2上調(diào)表達(dá)ICOS和ICOS-L，ICOS-ICOS-L相互作用可以調(diào)控ILC2的增殖和激活［104-105］。ILC2也可通過分泌的細(xì)胞因子影響Th2細(xì)胞。ILC2激活后產(chǎn)生的IL-4可以在二型免疫反應(yīng)早期促進(jìn)Th2細(xì)胞分化［49，102］，產(chǎn)生的IL-13則可在體內(nèi)促進(jìn)肺部激活的樹突狀細(xì)胞向引流淋巴結(jié)遷移，遞呈抗原并激活幼稚CD4 T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞［106］。免疫檢查點(diǎn)PD1-PDL1在腫瘤免疫中的主要作用是抑制T細(xì)胞激活［107］。在二型免疫反應(yīng)中，ILC2會(huì)動(dòng)態(tài)表達(dá)PDL1，通過Th2細(xì)胞表達(dá)的PD1，可以促進(jìn)Th2細(xì)胞的分化和功能［108］。Th2和ILC2之間的互相影響在不同過敏原刺激下也呈現(xiàn)出不同的作用方式［109］。

近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)ILC2可以受到來自神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控。在肺部過敏性炎癥發(fā)生過程中，肺部神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（PNEC）能夠通過分泌降鈣素相關(guān)肽（CGRP），調(diào)控ILC2活化，進(jìn)而影響肺部炎癥［110］。ILC2也可以自分泌CGRP，影響自身活化［111-113］。來自交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的去甲腎上腺素和乙酰膽堿分別通過表達(dá)在ILC2細(xì)胞上的β2-腎上腺素受體和乙酰膽堿受體抑制ILC2細(xì)胞活化［114-115］。提示臨床上使用的β受體激動(dòng)劑，除了發(fā)揮擴(kuò)張氣管作用外，還能直接抑制二型免疫細(xì)胞活化，從而控制過敏性炎癥。ILC2高表達(dá)神經(jīng)肽神經(jīng)調(diào)節(jié)素U受體1（NMUR1），最新研究認(rèn)為NMUR1是ILC2區(qū)別于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的標(biāo)簽蛋白［116］。神經(jīng)調(diào)節(jié)素U（NMU）可以通過NMUR1激活I(lǐng)LC2，促進(jìn)肺部炎癥［117-120］。本實(shí)驗(yàn)室近期研究發(fā)現(xiàn)，血清素和α促黑素可以通過直接抑制ILC2細(xì)胞激活，控制肺部過敏性炎癥［121-122］。神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺可通過高表達(dá)在ILC2上的多巴胺受體DRD1抑制ILC2的線粒體氧化磷酸化，從而抑制ILC2的功能和肺部二型炎癥［123］。

肺傷害感受器能夠分泌血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP），通過VIP受體活化ILC2細(xì)胞；ILC2產(chǎn)生的IL-5再反饋?zhàn)饔糜谏窠?jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)肽的釋放，進(jìn)而放大過敏性炎癥［124］。2023年公開在BioRxiv上的研究論文發(fā)現(xiàn)，新出生小鼠腦膜中ILC2細(xì)胞會(huì)大量擴(kuò)增，并釋放IL-13細(xì)胞因子［125］。這種由ILC2介導(dǎo)的二型免疫反應(yīng)可以影響大腦早期皮層抑制性突觸的成熟和成年后小鼠的社交行為。以上工作提示，神經(jīng)系統(tǒng)不僅可以通過神經(jīng)肽作用于ILC2細(xì)胞，ILC2細(xì)胞也可通過二型細(xì)胞因子反過來作用于神經(jīng)系統(tǒng)。未來研究ILC2細(xì)胞功能和二型免疫反應(yīng)在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用機(jī)制，可能為很多大腦相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供新的思路（圖1）。

圖1 ILC2和Th2在二型炎癥中的研究進(jìn)展（Created with BioRender.com）Fig.1 Progress of Th2/ILC2 in Type Ⅱ inflammation（Created with BioRender.com）

4 基于Th2和ILC2上下游靶點(diǎn)的生物制劑

目前，過敏性炎癥疾病的臨床治療，除了傳統(tǒng)的激素抗炎外，基于Th2和ILC2上下游靶點(diǎn)的生物制劑也在臨床上獲得了很好的效果，特別是中重度過敏性疾病患者。

二型細(xì)胞因子促進(jìn)B細(xì)胞的成熟和IgE的產(chǎn)生。IgE可以通過高親和力的IgE受體導(dǎo)致肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞發(fā)生脫顆粒，并釋放組胺等促炎介質(zhì)。IgE還可以激活抗原遞呈細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞反應(yīng)［126］。Omalizumab是靶向IgE的單克隆抗體，主要作用機(jī)制是抑制游離的IgE和其受體結(jié)合，從而抑制下游細(xì)胞的激活［127-128］。Omalizumab早在2003年已經(jīng)全球上市，是全球首個(gè)批準(zhǔn)用于治療中至重度哮喘的靶向治療藥物。

IL-5由于可以促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的成熟、激活和遷移，因此IL-5/IL-5R單抗能夠降低重度哮喘患者血液和痰液中的嗜酸性粒細(xì)胞［129-131］。Mepolizumab和Reslizumab是靶向IL-5的單克隆抗體，分別為人源化的IgG1和IgG4單抗，主要機(jī)制是阻斷IL-5和受體IL-5R的相互作用，從而阻斷下游信號(hào)。Benralizumab是靶向IL-5R的人源化IgG1抗體，除了可以阻斷IL-5信號(hào)傳遞外，還可通過抗體依賴的方式清除表達(dá)IL-5R的嗜酸性粒細(xì)胞。在肺部過敏性炎癥已經(jīng)發(fā)生后，嗜酸性粒細(xì)胞也可以進(jìn)一步促進(jìn)ILC2的遷移、增殖和功能，加重炎癥反應(yīng)［132］。因此靶向下游嗜酸性粒細(xì)胞的抗體藥物也可能間接抑制上游的ILC2細(xì)胞。

IL-4和IL-13下游以IL-4Rα為共受體，并且激活相似的信號(hào)通路，因此靶向IL-4Rα的Dupilumab單抗可以同時(shí)阻斷IL-4和IL-13信號(hào)通路。Dupilumab單抗是一種人源化的IgG4單克隆抗體，目前在重度哮喘，特異性皮炎、鼻竇炎、嗜酸性食管炎以及食物過敏等過敏性疾病中均展現(xiàn)出良好的效果［133］。

警報(bào)素在過敏性反應(yīng)中起到關(guān)鍵的啟動(dòng)作用，因此靶向警報(bào)素的抗體藥物也是近年來的研發(fā)熱點(diǎn)。靶向TSLP的首款上市單克隆抗體Tezepelumab于2021年上市，主要針對(duì)治療青少年和成年重度哮喘患者［134］。靶向IL-33的未上市單抗Itepekimab在臨床試驗(yàn)中能夠改善重度COPD患者的急性發(fā)作率［135］。

此外，還有很多靶點(diǎn)的抗體雖然還沒有上市，但在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)表現(xiàn)出不錯(cuò)的效果［136］。

5 總結(jié)

隨著對(duì)二型炎癥反應(yīng)的深入研究，目前除了傳統(tǒng)的吸入激素和支氣管擴(kuò)張藥物外，更安全、效果更好的靶向生物制劑已經(jīng)在臨床上廣泛使用，特別是為重度過敏性患者帶來福音。以Th2和ILC2上游警報(bào)素和下游功能細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的抗體藥物被相繼開發(fā)出來，為過敏性疾病的治療帶來了新的選擇。本文重點(diǎn)總結(jié)了Th2和ILC2細(xì)胞在過敏性炎癥中研究進(jìn)展。相較于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的潛在靶點(diǎn)，已上市的靶向治療藥物少很多，臨床在研靶點(diǎn)也主要集中于可溶性細(xì)胞因子及其受體。未來，進(jìn)一步研究Th2和ILC2的調(diào)控機(jī)制，以及從已有的基礎(chǔ)研究知識(shí)中篩選出有價(jià)值的治療靶點(diǎn)，并轉(zhuǎn)化為真正解決臨床需求的藥物，將是非常重要的研究課題。