硫醇加成/氧化構建具穩定阻轉異構體的萘醌化合物

吳玉玲, 詹 固, 黃 維.

(成都中醫藥大學 藥學院 西南特色中藥資源國家重點實驗室,四川 成都 611137)

萘醌類化合物作為天然產物中分布最為廣泛的物質之一(例如Shikonin, Phenanthroviridin aglycon和Jadomycin A等,圖1a),皆具有良好的生物學效應[1-3]。已有研究表明:多種萘醌衍生物具有良好的抗炎、抗腫瘤以及肝保護作用。如具萘醌母核的紫草素可通過抑制巨噬細胞中HMGB蛋白的表達、抑制核轉錄因子NF-κB的活性、抑制腫瘤壞死因子TNF-α的表達和TLR4信號通路的傳遞來發揮抗炎作用[4];經過后期結構修飾的?；?β-糖基紫草寧衍生物對K562/ADR, MCF-7/ADR, HL60/ADR等耐藥腫瘤細胞表現出顯著的細胞毒性[5]。萘醌母核作為一種優勢骨架也廣泛存在于酶抑制劑和靶向藥物分子中,如STAT3抑制劑Napabucasin(BBI608), TDO/IDO抑制劑Halenaquinone等[6-7](圖1a)。同時,萘醌類物質本身是一類很好的天然色素,大多帶有豐富而鮮艷的顏色,在染料,食品色素和化妝品行業表現出極大的應用價值[8]。因此,通過廉價易得的材料開發一種便捷、高效的途徑來制備不同類型的萘醌衍生物對進一步探索此類物質的潛在功能和應用價值具有重要意義。

另一方面,手性是自然界的本質屬性,廣泛存在于各種天然產物和生物活性分子中。當前,針對化合物的手性研究一直是有機化學和藥物合成領域的重點和前沿話題,在藥物研發過程中具有重要意義,尤其是不同構型的2個異構體所表現出的活性差異甚至是相反的藥理活性對研究穩定及安全的候選藥物至關重要。除研究廣泛的中心手性外,藥物分子和其他功能性分子中所含的軸手性元素近年來也受到極大的重視。重要的是,當中心手性和軸手性同時存在時,與手性中心相比,軸手性所產生的影響可能更大。已有研究表明:阻轉異構體對受體和酶靶標表現出不同的生物活性,并且在藥理學、毒理學和藥代動力學特性方面也不同[9-10]。因此,開發全新的合成策略構建含軸手性的化合物從而探究其作用規律和進一步的應用價值將是一個長久的課題。

聯芳基萘醌類化合物的基本結構為萘醌與另一個芳環通過單鍵直接相連,萘醌母核的雙鍵位點具有很好的反應活性,能夠通過各種加成、偶聯等反應方式來構建具有高度官能團化的衍生物[11-13]。雖然對于聯芳基萘醌化合物的研究很廣泛,但涉及到軸手性萘醌的合成研究卻較少,與其它聯苯型或雜環型的軸手性化合物相比,萘醌型軸手性化合物的構建更具有挑戰性,目前只有少數直接的策略已被報道。如2020年,DONG課題組以螺環吡咯烷惡唑啉(SPDO)為配體,在銅催化下,首次實現了C-2位阻吲哚與萘醌酯的直接不對稱偶聯反應,以良好的產率和對映選擇性得到了多種結構的軸手性3-萘醌吲哚[14];CHEN等在手性磷酸催化下將親核試劑直接加成到萘醌位點上,通過中心-軸手性轉換獲得了具有穩定軸手性的萘醌化合物[15];SAGAR D等報道了第一個二芳基胺類骨架的第一個阻轉選擇性合成實例,即N-芳基醌類化合物在手性磷酸催化下的原子選擇性親電鹵化反應,該方法以優異的產率和阻轉選擇性產生了立體化學穩定的N-芳基萘醌類化合物[16]。另外,(1,2′-聯萘)-1′,4′-二酮與常見的2,2′-雙取代的1,1′-聯萘不同,其手性軸的旋轉能壘較小,室溫下構型不穩定,故通過簡單高效反應構建具有穩定阻轉異構體的1,2′-聯萘醌是一項有吸引力的課題。

本文通過對(1,2′-聯萘)1′,4′-萘醌和硫醇間加成/氧化反應條件的探索,以及對萘環上取代基的合理選擇,設計合成了一類具有穩定軸手性的萘醌衍生物,所得產物經手性柱分析,證實了阻轉異構體的存在。以不同位阻取代的(1,2′-聯萘)1′,4′-萘醌(1)為底物,醋酸銅為助氧劑,乙醇作為溶劑,在三乙胺的催化下,硫醇(2)作為親核試劑加成,隨后在醋酸銅的催化下經空氣迅速氧化,成功得到產物3(圖1b)。該策略經歷了一個軸轉中心再轉軸的過程,硫醇作為親核試劑加成之后,形成具有中心手性的中間體,此時C—C軸已經穩定存在,隨后發生氧化,中心手性消失,軸向手性形成,由此,成功得到一對穩定的阻轉異構體化合物。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BUCHI M-565型熔點儀;Bruker-600/150 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑,TMS為內標); Agilent G1969-85000型質譜儀; 島津LC-16型高效液相色譜系統; RCT basic Ⅱ型磁力攪拌器; RE-2000B型旋轉蒸發儀; SHB-Ⅲ-021型紫外暗箱式分析儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 萘醌衍生物(3a～3i)的合成

在干凈的10 mL反應試管中,加入(1,2′-聯萘)-1′,4′-萘醌(1, 0.10 mmol)、硫醇(2, 2.5 eq.)、C2(10%,物質的量分數,下同)和Cu(OAc)2(0.2 eq.),隨后,加入溶劑乙醇(2.0 mL),在氧氣氛圍25 ℃下攪拌混合物直到原料完全被消耗(TLC監測)。反應完成后,通過硅膠快速柱色譜純化,洗脫劑為石油醚 ∶乙酸乙酯=10 ∶1～5 ∶1,V∶V,最終得到產物3。

2-(芐氧基)-3′-(芐硫基)-[1,2′-聯萘]-1′,4′-二酮(3a): 黃色固體,收率81%, m.p.48.4～49.0 ℃;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 8.12(dd,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.00(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.94～7.85(m, 3H), 7.52(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.46(d,J=9.6 Hz, 1H), 7.42～7.35(m, 2H), 7.29～7.24(m, 2H), 7.24～7.20(m, 3H), 7.13～7.09(m, 3H), 7.04(dd,J=7.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 5.21(d,J=12.6 Hz, 1H), 5.16(d,J=12.6 Hz, 1H), 4.29(d,J=13.2 Hz, 1H), 4.18(d,J=13.2 Hz, 1H);13C NMR(150 MHz, DMSO-d6)δ: 181.8, 181.1, 153.4, 150.6, 143.0, 137.7, 137.6, 134.8, 134.4, 133.3, 132.3, 131.8, 131.0, 129.3, 128.8, 128.7, 128.6, 128.1, 127.6, 127.4, 127.4, 127.1, 126.7, 124.6, 124.3, 117.8, 115.3, 70.6, 37.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H24O3NaS+{[M+Na]+}535.1338, found 535.1336。

2-(芐氧基)-3′-((2-甲基芐基)硫基)-[1,2′-聯萘]-1′,4′-二酮(3b): 黃色固體,收率76%, m.p.43.8～44.2 ℃;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 8.15(dd,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.01(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.99(d,J=9.6 Hz, 1H), 7.95～7.87(m, 3H), 7.54～7.49(m, 2H), 7.42～7.35(m, 2H), 7.28(dd,J=7.8 Hz, 3.6 Hz, 2H), 7.26～7.20(m, 3H), 7.02(td,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.98(dd,J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 2H), 6.94(td,J=7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.21(d,J=12.6 Hz, 1H), 5.17(d,J=12.6 Hz, 1H), 4.19(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.08(d,J=12.0 Hz, 1H), 1.93(s, 3H);13C NMR(150 MHz, DMSO-d6)δ: 181.8, 181.2, 153.5, 150.9, 142.8, 137.6, 137.2, 134.9, 134.8, 134.4, 133.3, 132.3, 131.9, 131.0, 130.8, 130.2, 128.8, 128.7, 128.6, 128.2, 128.1, 127.4, 127.4, 127.1, 126.7, 126.4, 124.6, 124.3, 117.7, 115.1, 70.5, 36.0, 18.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C35H26O3NaS+{[M+Na]+}549.1495, found 549.1502。

2-(芐氧基)-3′-((4-甲氧基芐基)硫基)-[1,2′-聯萘]-1′,4′-二酮(3c): 黃色固體,收率70%, m.p.44.7～45.6 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.18(dd,J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.08(dd,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.89(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.82(dd,J=6.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.78～7.70(m, 2H), 7.35(dt,J=9.6 Hz, 3.0 Hz, 2H), 7.31(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.31～7.27(m, 3H), 7.26～7.20(m, 3H), 6.94(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.62(d,J=8.4 Hz, 2H), 5.19(d,J=12.6 Hz, 1H), 5.14(d,J=12.6 Hz, 1H), 4.25(d,J=12.6 Hz, 1H), 3.92(d,J=12.6 Hz, 1H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 182.3, 181.0, 158.8, 153.5, 150.6, 143.5, 137.2, 133.9, 133.3, 133.2, 132.6, 131.8, 131.0, 130.4, 129.3, 128.9, 128.5, 128.5, 127.7, 127.2, 127.0, 126.9, 126.8, 124.2, 124.0, 114.5, 113.9, 71.1, 55.2, 37.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C35H26O4NaS+{[M+Na]+}565.1444, found 565.1443。

2-(芐氧基)-3′-(鄰甲苯硫基)-[1,2′-聯萘]-1′,4′-二酮(3d): 黃色固體,收率65%, m.p.82.4～83.2 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.14(dd,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.11(dd,J=7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.79(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.78～7.70(m, 3H), 7.56(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.44(t,J=8.4 Hz, 1H), 7.39～7.33(m, 1H), 7.35～7.30(m, 2H), 7.29～7.21(m, 3H), 7.11(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.97(td,J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.93(dd,J=7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.87(dd,J=7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.70(td,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.12(d,J=12.0 Hz, 1H), 5.08(d,J=12.0 Hz, 1H), 2.12(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 181.6, 181.4, 153.4, 150.5, 143.8, 140.2, 137.1, 134.0, 133.5, 133.5, 132.8, 132.7, 131.7, 131.5, 130.9, 130.0, 128.9, 128.6, 128.5, 128.1, 127.8, 127.1, 127.0, 127.0, 127.0, 125.9, 124.1, 123.9, 117.1, 113.8, 70.6, 20.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H24O3NaS+{[M+Na]+}535.1338, found 535.1337。

2-(芐氧基)-3′-(4-甲苯硫基)-[1,2′-聯萘]-1′,4′-二酮(3e): 黃色固體,收率85%, m.p.83.5～83.9 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.10(dd,J=6.6 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.77～7.69(m, 4H), 7.48(dd,J=9.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.40(td,J=7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.35～7.29(m, 3H), 7.28～7.21(m, 3H), 7.13(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.88(d,J=7.8 Hz, 2H), 6.69(d,J=7.8 Hz, 2H), 5.14(d,J=12.0 Hz, 1H), 5.10(d,J=12.0 Hz, 1H), 2.16(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 181.7, 181.6, 153.2, 150.4, 143.6, 137.8, 137.2, 134.0, 133.5, 132.8, 132.7, 132.4, 132.0, 130.7, 129.2, 128.9, 128.6, 128.5, 128.1, 127.8, 127.1, 127.0, 127.0, 127.0, 124.1, 123.9, 117.2, 113.9, 70.8, 21.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H24O3NaS+{[M+Na]+}535.1338, found 535.1338。

3′-(芐硫基)-2-(甲氧基)-[1,2′-聯萘]-1′,4′-二酮(3f): 黃色固體,收率83%, m.p.79.6～78.6 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.19(dd,J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.09(dd,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.94(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.85～7.81(m, 1H), 7.75(pd,J=7.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.37～7.30(m, 3H), 7.26～7.21(m, 1H), 7.19～7.11(m, 3H), 7.04(dd,J=7.2 Hz, 3.0 Hz, 2H), 4.29(d,J=13.2 Hz, 1H), 4.01(d,J=13.2 Hz, 1H), 3.84(s, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 182.3, 181.0, 154.2, 150.3, 143.8, 137.4, 133.9, 133.4, 133.2, 132.5, 131.7, 131.1, 129.2, 128.8, 128.5, 128.4, 127.3, 127.2, 127.0, 126.9, 124.0, 123.8, 117.0, 113.0, 56.6, 37.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C28H20O3NaS+{[M+Na]+}459.1025, found 459.1025。

3′-(芐硫基)-2-(乙氧基)-[1,2′-聯萘]-1′,4′-二酮(3g): 黃色固體,收率63%, m.p.83.9～90.5 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.19(dd,J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.09(dd,J=7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.92(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.85～7.80(m, 1H), 7.79～7.71(m, 2H), 7.37～7.29(m, 3H), 7.25～7.20(m, 1H), 7.15～7.11(m, 3H), 7.06～7.01(m, 2H), 4.28(d,J=12.6 Hz, 1H), 4.13(p,J=7.0 Hz, 2H), 3.96(d,J=12.6 Hz, 1H), 1.25(t,J=6.6 Hz, 3H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 182.3, 181.1, 153.8, 150.1, 144.0, 137.4, 133.9, 133.4, 133.2, 132.6, 131.8, 131.0, 129.2, 128.8, 128.5, 128.4, 127.3, 127.1, 126.9, 126.8, 124.1, 123.8, 117.4, 114.1, 65.0, 37.8, 15.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C29H22O3NaS+{[M+Na]+}473.1182, found 473.1182。

3′-(芐硫基)-2-((4-甲氧基芐基)氧基)-[1,2′-聯萘]-1′,4′-二酮(3h): 黃色固體,收率60%, m.p.44.1～45.1 ℃;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 8.11(dd,J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.99(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.94～7.86(m, 3H), 7.53(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.45～7.41(m, 1H), 7.41～7.35(m, 2H), 7.20(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.15～7.09(m, 3H), 7.03(dd,J=7.2 Hz, 2.4 Hz, 2H), 6.77(d,J=8.4 Hz, 2H), 5.13(d,J=12.0 Hz, 1H), 5.07(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.28(d,J=12.6 Hz, 1H), 4.16(d,J=12.6 Hz, 1H), 3.68(s, 3H);13C NMR(150 MHz, DMSO-d6)δ: 181.8, 181.0, 159.2, 153.5, 150.5, 142.9, 137.7, 134.7, 134.3, 133.3, 132.2, 131.7, 130.9, 129.3, 129.3, 129.2, 128.8, 128.8, 128.6, 127.6, 127.3, 127.0, 126.7, 124.6, 124.2, 117.8, 115.4, 114.1, 70.5, 55.4, 37.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C35H26O4NaS+{[M+Na]+}565.1444, found 565.1503。

2-((3,5-二叔丁基芐基)氧基)-3′-(4-甲苯硫基)-[1,2′-聯萘]-1′,4′-二酮(3i): 黃色固體,收率67%, m.p.43.6～44.5 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.14～8.09(m, 2H), 7.82(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.79(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.76～7.70(m, 2H), 7.50(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.42(t,J=6.6 Hz, 1H), 7.34(t,J=6.6 Hz, 1H), 7.30(t,J=1.8 Hz, 1H), 7.23(d,J=9.6 Hz, 1H), 7.19(d,J=1.8 Hz, 2H), 6.89(d,J=7.8 Hz, 2H), 6.64(d,J=7.8 Hz, 2H), 5.13(d,J=11.4 Hz, 1H), 5.10(d,J=11.4 Hz, 1H), 2.16(s, 3H), 1.19(s, 18H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 181.5, 181.5, 153.2, 151.0, 150.4, 144.1, 137.7, 136.2, 134.0, 133.5, 132.9, 132.7, 132.4, 132.1, 130.7, 129.2, 128.9, 128.5, 128.4, 127.2, 127.1, 127.1, 124.0, 123.8, 121.6, 121.0, 117.0, 113.6, 71.0, 34.8, 31.4, 21.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C42H40O3NaS+{[M+Na]+}647.2590, found 647.2591。

2 結果與討論

2.1 反應條件分析

以(1,2′-聯萘)1′,4′-萘醌1a和硫醇2a為底物在不加堿的條件下,反應不能進行,未能得到目標產物,加入0.5 eq.的Et3N后,反應可正常發生,且以不錯的收率得到了萘醌化合物3a。在成功拿到目標產物后,對反應條件進行了優化(表1)。首先,本文對反應溶劑進行了篩選(Entries 2～7),發現溶劑效應對反應的收率有較大影響,使用乙醇做溶劑時,反應效果極佳,在室溫下即可達到高轉化率和高收率,而醚系和苯系溶劑的反應效果很差,故選用乙醇為反應溶劑。進一步本文將Et3N的用量減少到0.1 eq.,發現反應仍然可以高效進行,收率無明顯改變(Entry 8)。最終,確定了反應條件:以Et3N(0.1 eq.)為堿,Cu(OAc)2(0.2 eq.)為助氧劑,于氧氣氛圍、25 ℃條件下在乙醇中進行反應。

表1 合成3a的反應條件優化

2.2 底物范圍分析

在最優條件確定后,對底物的適用范圍進行了考察(圖2)。用不同位阻的底物進行反應,均能以良好的收率得到產物3a～3i,但底物的位阻效應對反應效果有一定的影響。保持底物1萘環上的R1基團為芐氧基不變,不同取代的硫醇或硫酚參與反應,均能成功得到目標化合物,但位阻更大的2-甲基苯硫酚的產率有所下降(如3a～3e)。保持底物2為芐硫醇不變,改變底物1,發現其同樣能影響反應的效果(如3f～3h)。另外,將底物換為位阻更大的3,5-二叔丁基芐硫醇時,產物收率僅有67%(如3i,與3e相比)。

圖2 底物范圍分析

2.3 代表產物3a的HPLC手性分析

以構建的化合物3a為代表,通過高效液相色譜系統和手性分析柱(IA)進行檢測分析,結果顯示:在保留時間為23 min和38 min時各出現一個峰,二者比例為50 ∶50,即產物為含有一對阻轉異構體的消旋體,也證實了本文構建的萘醌產物的C—C軸具備足夠的穩定性(圖3)。同時,為方便進行直觀的比較,本文對反應的底物1a也進行了手性分析。以IG柱(正己烷 ∶異丙醇=70 ∶30,V∶V)進行測試,結果顯示在保留時間為7.5 min時出現一個峰(圖4),隨后,將流動相極性進一步減小(正己烷 ∶異丙醇=90 ∶10,V∶V)(圖4),這是因為化合物1a的C—C軸為半穩定狀態,構象之間處于持續相互轉化的過程中,并不能得到足夠穩定的一對阻轉異構體(使用其它手性柱如IA、 AD等進行了測試,所有分析結果的峰形均相同)。

time/min圖3 化合物3a的手性分析

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time/min圖4 底物1a的手性分析

在三乙胺的作用下,以不同位阻取代的(1,2′-聯萘)-1′,4′-二酮為底物,醋酸銅為助氧劑,乙醇為溶劑進行了硫醇的加成/氧化反應,通過對反應條件的篩選和底物普適性的考察,以溫和的條件和良好的產物收率成功合成了9種具有穩定阻轉異構體的萘醌衍生物,為軸手性萘醌類化合物的構建提供了新途徑。該策略中使用的催化劑三乙胺和助氧劑醋酸銅具備經濟、高效的優點;所用的溶劑系統符合綠色化學理念;反應物的化學活性好,產率高,有進一步擴大應用的可能。另外,本文對于產物進一步的立體選擇性控制研究也正在進行。