幽門螺桿菌及其分型與消化道疾病關系的研究進展

王 芯 鄭世勤 付青海 何旭東

幽門螺桿菌（Hp）是一種存在于人體胃黏膜的微需氧革蘭陰性菌，有較強的傳染性和較高的感染率[1-2]。據研究報道，全球范圍內的Hp感染率約為50%，中國的Hp感染率為40%～70%，WHO已將其列為Ⅰ類致癌物[3]。

Hp的主要毒力因子是細胞毒素相關蛋白A（CagA）和空泡細胞毒素A（VacA），據此可分為HpⅠ型[CagA 和（或）VacA 陽性]和HpⅡ型（CagA和VacA 均陰性）[4]。王菲等[5]的研究表明，Hp毒力的差異可能是導致Hp感染者發病和出現臨床癥狀的重要原因。劉衛東等[6]發現HpⅠ型的毒力較強，有誘發惡變風險，HpⅡ型則可引起炎癥性改變。本文就Hp及其分型與消化道疾病關系的研究進展作一綜述，以期為疾病診治提供參考。

1 Hp 的概述

Hp經口進入機體胃內，一部分可被胃酸殺滅，另一部分則可利用其鞭毛穿過黏液層定植于胃竇黏膜表面，通常不侵入胃腺和固有層內。Hp能產生CagA、VacA、血型抗原結合黏附素（BabA）、上皮接觸毒性蛋白（IceA）、十二指腸潰瘍誘導因子（DupA）和尿素酶（Ure）等多種直接或間接參與Hp致病過程的毒力因子[7]。Hp分泌的CagA 和VacA 等毒力因子可直接損傷機體胃黏膜；此外，Hp產生的氨可導致黏膜細胞損傷，促進炎癥介質釋放，且Hp菌體細胞壁的Lewis X 和Lewis Y 抗原可引發自身免疫反應，進一步加重機體的損傷[8]。研究表明，Hp是一種具有高度變異性的致病菌，人群中Hp感染率越高，則胃上皮惡變率也越高[9-10]。因此，深入研究Hp對消化道疾病的臨床診療尤為重要。

2 Hp 的分型

Hp可分泌CagA、VacA、Ure、熱休克蛋白60（HSP60）及硝基還原酶（RdxA）等多種抗原蛋白，其中CagA 和VacA 是重要的毒力因子[11]。CagA 可協助Hp進入宿主細胞，引起細胞形態、移動性等發生改變[12]；VacA 不僅引起細胞變性、凋亡及骨架重排，還能導致細胞形態學改變[9]。依據基因表達的不同，研究者通過免疫印跡法將Hp分為Ⅰ型和Ⅱ型。HpⅠ型的CagA 和（或）VacA 蛋白呈陽性，較易誘發惡變，其中CagA 為毒力島的重要組成部分，VacA 可使胃黏膜對尿素的通透性增高[13]。HpⅡ型的CagA 和VacA 蛋白均呈陰性，僅Ure 呈陽性，通常導致輕微慢性炎癥反應[6]。近年來對Hp分型的研究發現，導致Hp感染者預后差異的原因主要是其毒力因子基因型表達不同[14]。李紅艷等[15]的研究發現，活動性胃炎、消化性潰瘍（PU）及胃癌患者中血清HpⅠ型檢出率（86%）顯著高于輕微慢性胃炎組（12%），且84%的HpⅠ型患者的抗CagA 和VacA 抗體均呈陽性。HpⅠ型的致病性較HpⅡ型更強，可導致更嚴重的消化道癥狀[16]。劉青等[17]的研究表明，HpⅠ型與血清葡萄糖（GLU）、高密度脂蛋白（HDL）、三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）水平相關，HpⅡ型與血清TG 及HDL 水平相關，推測Hp感染可能會引起血糖、血脂代謝異常。

3 Hp 與消化道疾病

3.1 胃炎

胃炎長期進展可能會導致胃癌發生[18]。Hp感染是慢性胃炎的主要病因，Hp陽性高度提示疾病活動性[19]。Yanai 等[20]的研究發現，Hp感染者的胃黏膜存在活動性炎癥反應，隨著毒力因子和促炎因子持續作用于胃黏膜，胃上皮內瘤變及腸上皮化生的發生率均顯著升高。不同分型Hp的致病機制存在差異，其中HpⅠ型為主要的致病菌[21]。研究發現，在慢性胃炎患者中，HpⅠ型感染率顯著高于HpⅡ型感染率，并且CagA 與胃黏膜炎癥反應和萎縮性胃炎相關，在胃癌的發生中起著重要作用[2,22]。另有研究表明，CagA 和VacA 同時表達可損傷胃黏膜細胞，并可降低血清胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、PGⅡ水平，進而導致糜爛性胃炎的發生[23-24]。鄭曉娟[25]的研究發現，慢性胃炎合并HpⅡ型感染患者的血清PGⅡ水平顯著高于慢性胃炎合并HpⅠ型感染患者，并且前者的PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值均顯著低于后者，這提示可根據不同的PG水平區分慢性胃炎患者合并感染的Hp分型。

3.2 PU

PU 是常見的消化道疾病，與Hp感染相關[26]。Hp通過定植、附著和釋放毒力因子損傷胃腸黏膜，促進生長抑素等物質分泌，使胃腸黏膜發生炎癥反應，并可進一步使組織發生壞死，進而導致PU 發生[27]。在PU 患者中，HpⅠ型感染率顯著高于HpⅡ型感染率[2]。延喜勝等[28]的研究發現，CagA 和VacA 均呈陽性的PU 患者更易出現早期腎臟損傷。張曉慶[29]的研究表明，HpⅠ型組中十二指腸潰瘍患者的血清IL-1、IL-6 和TNF-α 水平均顯著高于胃潰瘍患者，提示PU 患者血清炎癥因子水平與Hp分型及潰瘍發生部位密切相關。不同分型Hp感染合并PU 患者的血清IL-10、IL-17 和TNF-α水平均存在差異，HpⅠ型對胃黏膜損傷更顯著[30]。涂宏飛等[31]的研究發現HpⅠ型合并PU 患者的血清IL-32、IL-33 水平均顯著升高。綜上所述，Hp感染合并PU 患者的毒力因子表達差異及血清炎癥因子水平可為PU 診治提供參考。

3.3 胃腸道息肉

胃腸道息肉起病隱匿，多數在體檢時被發現[32]。Hp感染與胃息肉密切相關，對直徑＜0.5 cm 且合并Hp感染的胃息肉患者，Hp根除治療對胃息肉有顯著療效[33]。在胃息肉患者中，HpⅠ型感染率顯著高于HpⅡ型感染率[2]。龐訓雷等[34]的研究發現，增生性胃息肉合并HpⅠ型感染患者的血清PGⅠ、PGⅡ水平均顯著高于合并HpⅡ型感染患者，提示HpⅠ型感染患者的胃黏膜分泌功能及胃部炎癥反應更強，這可能是VacA、CagA 等毒力因子刺激胃黏膜細胞所致。Sun 等[35]的研究發現，Hp感染是結直腸息肉和結直腸癌的獨立危險因素；結直腸息肉進展至結直腸癌的過程漫長，需長期監測Hp感染情況，而14C 呼氣試驗受檢查者依從性等影響，可能干擾試驗結論，因此其推薦將Hp抗體作為Hp感染的判定依據。此外，有研究發現Hp感染引起結直腸息肉和結直腸癌發生可能與高胃泌素血癥、環氧合酶（COX）-2 水平升高、炎癥反應刺激及腸道菌群紊亂等因素有關[36-37]。張鵬等[38]的研究表明，腺瘤性息肉患者的HpⅠ型檢出率較高，炎癥性息肉患者的HpⅡ型檢出率較高，這提示CagA 可能是促進結直腸黏膜病變的重要因素。

3.4 胃癌

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，其進展迅速，因此早期診斷尤為重要。不同分型Hp的毒力不同，基因陽性表達（如CagA、VacA、Ure等基因）的Hp的毒性和致病性均顯著增強，與胃癌的發生和進展密切相關[39-40]。翁鑌等[41]的研究發現Hp分型是胃癌嚴重程度的獨立影響因素，HpⅠ型感染患者發生胃癌的風險更高。Pu 等[42]的研究表明，Hp可能通過編碼CagA基因、刺激胃黏膜、促進炎癥因子分泌等機制導致腫瘤發生和進展。郭新文等[43]在阿克蘇地區的胃潰瘍和胃癌患者中檢測到CagAAA基因型和VacAs1m1 基因型的頻率升高，表明這2 個基因型為該地區胃癌發生的危險因素。因此，對Hp感染者進行Hp分型及基因型檢測有利于評估其罹患胃癌的風險。

3.5 其他消化道疾病

功能性消化不良（FD）是臨床常見的功能性胃腸病，可能與胃排空延遲、Hp感染等有關。楊靜怡等[44]的研究表明，Hp感染可加重FD 患者的癥狀，其中合并HpⅠ型感染患者的FD 癥狀更為嚴重。焦艷[45]的研究分析了不同Hp根除治療方案對FD 的影響，結果表明序貫療法對FD 患者的根除效果更佳。MALT 淋巴瘤與Hp感染相關，Fischbach等[46]對108 例MALT 患者進行了Hp根除治療并隨訪42.2 個月（2～144 個月），結果表明32%的患者疾病完全緩解，62%的患者病灶相對穩定且無明顯進展。Zullo 等[47]對1 408 例MALT 患者進行Hp根除治療，結果顯示疾病緩解率達77.5%。目前，Hp根除治療已成為MALT 患者的一線治療方案，其不僅可改善Hp陽性的MALT 患者的癥狀，還能使部分Hp陰性的MALT 患者獲益[48]。在原發性膽汁反流性胃炎（PBRG）患者中，Hp陽性組與Hp陰性組在發病年齡和某些臨床病理特征方面存在差異，何夢龍等[49]的研究發現，30～49 歲的患者中，Hp陽性組的PBRG 患病率及胃息肉并發率均顯著高于Hp陰性組，而不同Hp分型對PBRG及其并發癥的發生是否有影響仍需進一步探索。

4 小結與展望

Hp感染及其分型可影響多種消化道疾病的進展、治療和預后。因此，臨床實踐中應對Hp感染者進行Hp分型，這對于指導臨床用藥、降低治療費用和Hp耐藥率等至關重要。目前由于檢測方法不同等因素導致Hp分型結果存在差異，如何提高檢測效率、減少誤差、快速確定分型等問題仍需深入探索。尋求統一、高效的Hp檢測方法及建立Hp分型標準，將為Hp新藥研發及針對多種消化道疾病靶點的精確診療提供新策略。