阿司匹林用于成年人心血管疾病的一級預防：美國預防臨床服務指南工作組推薦聲明解讀

李明艷，史威力，段紅艷，，3*

1.450003 河南省鄭州市，河南省人民醫(yī)院 鄭州大學人民醫(yī)院國際醫(yī)療中心

2.450003 河南省鄭州市，河南省人民醫(yī)院 鄭州大學人民醫(yī)院全科醫(yī)學科

3.450003 河南省鄭州市，河南省人民醫(yī)院 鄭州大學人民醫(yī)院老年醫(yī)學科

心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是全球范圍內(nèi)導致死亡的主要原因之一，數(shù)據(jù)顯示美國死于CVD 者超過總死亡人數(shù)的1/4，美國每年約有605000人新發(fā)心肌梗死、610000 人新發(fā)腦卒中［1-2］。我國CVD 防治工作雖已取得初步成效，但仍面臨嚴重挑戰(zhàn)，CVD 患病率和死亡率仍處于上升階段，CVD 死亡人數(shù)占居民疾病死亡構成的40%以上，高于腫瘤及其他疾病，居首位，CVD 住院費用增速遠高于國內(nèi)生產(chǎn)總值增速［3-4］。小劑量阿司匹林是CVD 一級預防和二級預防的基本用藥，多年來被廣泛用于臨床，多項隨機對照試驗（RCTs）和薈萃分析證實了其在CVD 二級預防中的獲益。然而，阿司匹林在CVD 一級預防中的應用存在爭議。因此，2022 年4 月美國預防臨床服務指南工作組（U.S. Preventive Services Task Force，USPSTF）進行了新證據(jù)的系統(tǒng)回顧，并按年齡、性別、開始服用阿司匹林的年齡（40～49、50～59、60～69 歲和70～79 歲）和基線10 年CVD 風險進行模擬建模，在2016 版的基礎上，更新并發(fā)布了《阿司匹林用于預防心血管疾病的推薦聲明》［2］。本文結合我國實際，對該最新推薦予以解讀，為我國阿司匹林用于CVD 的一級預防提供參考。

1 2022 USPSTF《阿司匹林用于預防心血管疾病的推薦聲明》的推薦建議

1.1 適用人群

≥40 歲、無CVD 癥狀/體征或CVD 事件（包括心肌梗死或卒中史），且無高出血風險的成年人，如消化道潰瘍、近期出血、其他增加出血風險的疾病狀況或合并藥物。

1.2 推薦意見

10 年CVD 風險≥10%的40～59 歲成年人：是否啟動低劑量阿司匹林進行CVD 一級預防因人而異，應該基于醫(yī)患共同決策，權衡潛在益處和危害后進行個體化決策（C 級推薦）。≥60 歲成年人：不推薦啟動低劑量阿司匹林進行CVD 一級預防（D 級推薦）。

1.3 實踐應用

1.3.1 CVD 風險評估：采用美國心臟病學會（ACC）/美國心臟學會（AHA）的匯集隊列方程（Pooled Cohort Equations，PCE）估測10 年CVD 風險［5］。該公式考慮了年齡、膽固醇水平、收縮壓水平、降血壓治療、是否合并糖尿病和吸煙狀況，并將CVD 的結局如心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中和卒中相關性死亡作為結果。其中，高齡是CVD 的較強風險因素之一。盡管女性患者某些CVD（如卒中）的死亡率更高，但男性患CVD年齡更早，總體CVD 風險更高。此外，CVD 風險也因種族和民族而異，黑種人CVD 患病率最高［6］。

1.3.2 出血風險評估：無論是否使用阿司匹林，胃腸道出血、顱內(nèi)出血和出血性卒中的風險隨著年齡的增長而增加。其他出血危險因素，如男性、糖尿病、胃腸道疾病史（如消化性潰瘍）、肝病、吸煙和血壓升高；以及某些藥物，如非甾體抗炎藥、類固醇激素和抗凝藥物的使用會增加出血風險［7-10］。在決定啟動或繼續(xù)阿司匹林治療時應考慮以上危險因素。

1.3.3 醫(yī)患共同決策：研究表明，即便是對于10 年CVD 風險≥10%的40～59 歲人群，阿司匹林一級預防的凈獲益很小，因此充分尊重患者的意愿和偏好，推薦進行醫(yī)患共同決策［2］。對于更關注于降低CVD 事件的患者，建議啟動小劑量阿司匹林進行CVD 的一級預防；而對于更擔憂出血風險或者每日服藥負擔的患者，不建議啟動小劑量阿司匹林進行CVD 的一級預防。

1.4 推薦劑量

低劑量（≤100 mg/d）和其他劑量（50～500 mg/d）的阿司匹林在CVD 一級預防中的益處是相似的，目前美國臨床實踐中常用的劑量是81 mg/d。

1.5 停藥年齡

沒有出血高風險因素的患者很少發(fā)生出血事件。對于已經(jīng)開始使用阿司匹林的患者，如果沒有出血事件，凈收益隨著時間的推移而繼續(xù)增加。然而，隨著年齡的增長，出血風險逐漸增加，凈收益會逐漸減少，考慮在75 歲左右停止使用阿司匹林。正在服用阿司匹林的患者未經(jīng)咨詢臨床醫(yī)生不應擅自停用。臨床醫(yī)生需要考慮年齡、CVD 風險和出血風險、患者自身意愿以及服用阿司匹林的原因，決定是否繼續(xù)服用阿司匹林。

2 2022 USPSTF 更新要點及其與2016 年推薦［11］的對比

2022 年USPSTF 修改了阿司匹林推薦開始使用的年齡和等級，推薦≥40 歲（而非50 歲）且CVD 風險≥10%的成年人啟動阿司匹林的應用；強調(diào)根據(jù)個人意愿，有選擇地啟動阿司匹林的使用；對于60 歲或以上的成年人，不建議啟動阿司匹林進行CVD 一級預防（表1）。

表1 2022 年USPSTF 更新要點與2016 年［11］推薦對比Table 1 Highlights of the 2022 USPSTF update compared to the 2016 recommendations

3 阿司匹林在CVD 一級預防中的證據(jù)回顧及凈獲益

2022 年USPSTF 系統(tǒng)回顧了阿司匹林用于CVD 一級預防的最新證據(jù)，并通過微觀模擬模型進行決策分析，根據(jù)年齡、性別和CVD 風險水平分層，評估應用阿司匹林進行CVD 一級預防的利和弊，該模型采用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life-years，QALYs）和獲得生命年作為凈獲益的主要評價指標，這種評價方法將心血管結局和出血結局折合成單一生活質(zhì)量指標，使凈獲益呈現(xiàn)得更加簡明清晰［2］。

3.1 阿司匹林在CVD 一級預防中的獲益

2022 年USPSTF 回顧總結了阿司匹林用于CVD 一級預防的最新證據(jù)并更新了USPSTF 薈萃分析，共納入13 項RCTs 研 究［10，12-13］，161680例平均年齡53～74歲的患者，結果顯示：每日或隔日服用小劑量阿司匹林（≤100 mg）可以降低非致死性心肌梗死和非致死性卒中的風險，但不降低CVD 死亡和全因死亡風險。另一項納入11 項RCTs 研究（n=134470）的薈萃分析也顯示小劑量阿司匹林可以降低非致死性心肌梗死（OR=0.88，95%CI=0.80～0.96）和非致死性卒中的風險（OR=0.88，95%CI=0.78～1.00），但并不降低CVD死亡風險（OR=0.95，95%CI=0.86～1.05）。同樣，一項納入5 項RCTs 研究（n=54947）的薈萃分析顯示，小劑量阿司匹林可以降低非致死性缺血性卒中的風險（OR=0.88，95%CI=0.78～1.00）。致死性心血管事件并不常見，因此薈萃分析結果顯示，服用小劑量阿司匹林隨訪3.6～10.1 年后，致死性心肌梗死、致死性卒中、CVD 死亡和全因死亡的發(fā)生并沒有降低。雖然沒有證據(jù)表明基線CVD風險對阿司匹林一級預防獲益的影響，但普遍認為CVD 風險高的人群獲益更大。

3.2 阿司匹林在CVD 一級預防中的出血危害

2022 年USPSTF 匯總了14 項有關CVD 一級預防的RCTs，以評估阿司匹林的出血危害，研究的終點為各種出血，包括所有大出血（定義為顱內(nèi)出血、胃腸道大出血或其他部位大出血）、胃腸道大出血（定義為需要輸血、住院或?qū)е滤劳龅奈改c道出血）、顱外出血（定義為非顱內(nèi)的大出血）、出血性卒中和顱內(nèi)出血（定義為出血性卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下出血）［10，12］。

一項納入10 項研究的薈萃分析（n=119130）顯示：阿司匹林（≤100 mg/d）使消化道出血風險增加58%（OR=1.58，95%CI=1.38～1.80）。另一項納入11 項研究的薈萃分析（n=134470）顯示：阿司匹林使顱內(nèi)出血風險增加了31%（OR=1.31，95%CI=1.11～1.54）。小劑量阿司匹林沒有增加致死性出血性卒中的風險［10，12］。雖然，研究顯示阿司匹林的出血風險與年齡、性別、族裔、糖尿病及CVD 風險水平無關，其常在剛開始服用的短期內(nèi)迅速增加。但是，隨著年齡的增長，尤其是≥60 歲的成年人，出血絕對風險以及出血造成的危害顯著增加。由于阿司匹林一級預防試驗中觀察到的致命性胃腸道出血數(shù)量非常少，且報道不一致，阿司匹林是否增加致命的胃腸道出血風險尚不明確。

3.3 阿司匹林在CVD 一級預防中的凈獲益

除了系統(tǒng)回顧阿司匹林用于CVD 一級預防的RCTs之外，2022 年USPSTF 還進行了模擬建模來評估其一級預防的凈獲益［14-15］，該模型按年齡、性別、開始服用阿司匹林的年齡（40～49、50～59、60～69 歲和70～79 歲）和基線10 年CVD 風險（5%～20%）進行評估，結果表明：（1）40～59 歲10 年CVD 風險≥10%的人群，開始服用阿司匹林后QALYs 和獲得生命年具有適度凈獲益；（2）60～69 歲人群開始使用阿司匹林會有小幅增加或減少Q(mào)ALYs（根據(jù)CVD 風險水平而異），但獲得生命年通常減少；（3）無論CVD 風險水平如何，70～79 歲人群開始使用阿司匹林會導致QALYs 和獲得生命年的損失。因此，2022 年USPSTF 認為，阿司匹林一級預防對于10 年CVD 風險≥10%的40～59 歲人群有很小的凈獲益，對≥60 歲以上人群則沒有凈獲益。見表2。

表2 不同年齡組人群終身服用阿司匹林一級預防凈效益Table 2 Net benefit of lifetime aspirin use for primary prevention in different age groups

進一步評估持續(xù)使用阿司匹林至65、70、75、80歲或85 歲的終生凈獲益時，建模數(shù)據(jù)表明，在75～80歲之后持續(xù)使用阿司匹林的終生凈獲益幾乎沒有增加。需要注意的是，60 歲或70 歲的人群，繼續(xù)使用阿司匹林與開始啟用阿司匹林的凈獲益是不同的。可能原因在于，與60～70 歲才評估為CVD 高風險的患者相比，40～50 歲就評估為CVD 高風險的患者，更符合阿司匹林一級預防的指征，對其繼續(xù)服用阿司匹林獲益才會更高。

4 新聲明對我國阿司匹林CVD 一級預防工作的啟示

近年來，由于戒煙、降血壓和使用他汀類藥物等其他CVD 一級預防措施的廣泛應用，CVD 風險顯著降低，阿司匹林一級預防的獲益-風險比有所下降，尤其是隨著ASPREE［13］、ASCEND［16］、ARRIVE［17］等研究結果的發(fā)布，阿司匹林一級預防的地位不斷受到?jīng)_擊。ASPREE 研究是一項主要由美國國立衛(wèi)生研究院資助的隨機雙盲安慰劑對照試驗，招募了19114 名70 歲以上的社區(qū)居民，結果顯示：與安慰劑相比，小劑量阿司匹林作為老年人的一級預防策略導致大出血風險顯著增加，而CVD 風險并未顯著降低，每天服用阿司匹林的健康老年人全因死亡率更高（主要歸因于癌癥相關的死亡）［13］。ASCEND 研究納入了15480 例1 型或2 型糖尿病患者，結果顯示：對于無明顯CVD 的糖尿病患者，阿司匹林能夠預防嚴重心血管事件，但會增加大出血事件的發(fā)生，阿司匹林的絕對獲益很大程度上被出血危害抵消［16］。ARRIVE 研究共納入1.2 萬余例存在多種心血管危險因素，但無心血管事件或心律失常病史的受試者，結果表明：對于無CVD 的中危人群，阿司匹林用于CVD 一級預防的獲益并不明顯，反而可能增加患者胃腸道出血風險［17］。隨著這些研究結果的發(fā)布，阿司匹林一級預防必須謹慎啟動的理念逐漸深入人心，因此多國相繼更新了阿司匹林一級預防的指南。

4.1 CVD 危險分層的綜合評估

CVD 是多種危險因素共同作用的結果，各種危險因素的協(xié)同作用顯著增加CVD 風險，總體風險評估是CVD 一級預防的基礎，在制定干預措施之前應進行全面的CVD 風險評估。2022 年USPSTF 仍然采用ACC/AHA 的PCE 進行10 年CVD 風險評估，這一風險評估模型主要針對美國人群為對象，且評估結果為估測結果，存在一定的誤差，并不適合我國人群。目前，我國對18～75 歲的成年人，主要采用基于我國人群長期隊列研究建立的“中國成年人心血管一級預防風險評估流程圖”進行CVD 風險評估和危險分層［18］。對不同的風險等級給予相應強度的干預措施，可以提高干預效果，避免過度治療可能造成的危害，同時優(yōu)化醫(yī)療資源配置，合理使用醫(yī)療費用。目前各國有關阿司匹林CVD 一級預防推薦的危險分層是一致的，均為10 年CVD 風險≥10%的人群［2，19-20］。

4.2 啟動阿司匹林一級預防的年齡之爭

2022 年USPSTF 首次啟用了微觀模擬模型來指導阿司匹林CVD 一級預防的策略選擇，并將QALYs 和獲得生命年作為臨床獲益的評價指標，受益程度顯示得簡單清晰，非常方便臨床醫(yī)生理解和掌握。微觀模擬模型顯示只有40～59 歲10 年CVD 風險≥10%的人群，開始服用阿司匹林后QALYs 和獲得生命年具有適度的臨床凈獲益，再次確定了CVD 高危人群仍可從阿司匹林一級預防中獲益。因此，新推薦修改了阿司匹林推薦使用的年齡和等級，推薦40 歲而非50 歲作為阿司匹林一級預防的啟動年齡。

2022 年USPSTF 微觀模擬模型顯示≥60 歲人群幾乎沒有臨床凈獲益，60 歲以上不建議啟動阿司匹林一級預防。但是，在中國鄞州電子健康檔案研究（Chinese Electronic Health Records Research in Yinzhou，CHERRY）［21］中，采用馬爾可夫（Markov）模型的方法模擬比較不同指南推薦的阿司匹林啟動年齡對CVD一級預防的預期獲益與風險，結果顯示：按照USPSTF的最新推薦，將干預人群的年齡上限從69 歲降低至59歲雖然可以提高用藥安全性，但預防缺血性心血管病事件及增加的QALYs 等健康收益變小，提示現(xiàn)階段在我國人群中降低阿司匹林的啟動年齡上限并沒有明顯優(yōu)勢。

2022 年USPSTF 微觀模擬模型顯示：隨著年齡增長，出血發(fā)生率增加，臨床凈獲益不再增加，75 歲左右建議停用阿司匹林一級預防，與我國指南的推薦基本一致。

4.3 啟動阿司匹林一級預防前的其他措施

4.3.1 血壓水平的評估：我國人群總體CVD 負擔重，高血壓和血脂異常的患病率高、控制率低，吸煙率高，CVD 的發(fā)生率仍呈逐年上升趨勢，CVD 死亡率占比為43%～45%［3］。尤其是我國血壓控制率較低，出血性卒中的風險較高，《2019 阿司匹林在心血管疾病一級預防中的應用中國專家共識》［19］建議，啟動阿司匹林治療前將血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，能夠同時兼顧效果與安全性，更適合我國國情。因此，在中國人群中開展阿司匹林一級預防時，評估血壓控制的水平可能更有意義。4.3.2 獲益-出血風險比的評估：眾所周知，低劑量阿司匹林通過抑制COX-1 來抑制血栓素A2 生成，從而降低血小板聚集和血栓形成、動脈粥樣硬化血栓形成的風險。同時，阿司匹林還可以抑制前列腺素的生成，使胃腸道黏膜失去保護，導致胃腸道出血。各國指南均建議啟動阿司匹林一級預防前進行出血風險評估，并在使用過程中定期或動態(tài)地評估獲益-出血風險比，發(fā)現(xiàn)問題及時處理。按照相關專科規(guī)范，采取降低消化道出血風險的防范措施，提前治療消化道活動性病變（包括根除幽門螺桿菌），必要時預防性應用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑［2，19-20］。針對消化道出血高風險人群的篩查，目前尚無公認的方法，尚需更多的研究來指導臨床實踐。

4.4 醫(yī)患共同決策

各國指南均強調(diào)了醫(yī)患共同決策，在臨床決策中醫(yī)生和患者共同參與診治方案的選擇，充分體現(xiàn)了全科醫(yī)學強調(diào)的“以人為中心”的理念，全面準確地向患者分享醫(yī)學專業(yè)知識、充分尊重患者的意愿和偏好，進行醫(yī)患共同決策是非常重要的，其有助于建立良好的醫(yī)患關系、提高服藥依從性、降低藥物不良反應、改善患者預后。因此，各國指南均建議臨床醫(yī)生應該綜合考慮年齡、CVD 風險、出血風險、患者意愿，與患者溝通潛在利弊后共同決策是否啟動小劑量阿司匹林進行CVD 一級預防。

4.5 啟動阿司匹林一級預防的合適人群

結合最新循證證據(jù)及國內(nèi)外各項指南內(nèi)容，我國《中國心血管病一級預防指南基層版》［18］建議高危CVD患者、中危CVD 合并2 項以上高危余生風險的患者啟動阿司匹林一級預防。

高危CVD 包括：（1）≥40 歲的糖尿病患者；（2）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥4.9 mmol/L；（3）慢性腎臟病（CKD）3/4 期；（4）正常高值血壓+≥3 個危險因素；（5）高血壓+≥1 個危險因素。

中危CVD 包括：（1）正常高值血壓+2 個危險因素；（2）高血壓不合并危險因素。

高危余生風險包括：（1）收縮壓≥160 mmHg 或舒張壓≥100 mmHg；（2）非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）≥5.2 mmol/L；（3）HDL-C ≤1 mmol/L；（4）BMI ≥28 kg/m2；（5）吸煙。

綜上，小劑量阿司匹林應用于CVD 一級預防的地位是不容置疑的。在醫(yī)患共同決策的基礎上，選擇合適的患者、在合適的時機啟動阿司匹林的治療對CVD 的預防至關重要。總的來說，CVD 高風險且出血低風險患者更能從阿司匹林的一級預防中獲益。不足之處，我國尚缺乏高質(zhì)量有關阿司匹林一級預防的RCTs 研究，目前的研究多為小樣本研究或者隊列研究［22-23］，且多使用單劑量阿司匹林（100 mg/d），期望我國能有更多阿司匹林一級預防效益的RCTs 研究，從而更有針對性地指導我國CVD 的防治工作。

作者貢獻：段紅艷進行文章的構思和設計，負責文章的質(zhì)量控制，對文章整體負責和監(jiān)督管理；李明艷負責查閱資料，撰寫論文；史威力負責部分資料的收集和文章的修改。

本文無利益沖突。