桃紅四物湯聯合射頻消融治療下肢靜脈曲張合并血栓性靜脈炎臨床研究*

丁志明，王剛，徐陽

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院瘡瘍血管外科，天津 300193；2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300193）

下肢靜脈曲張多由于淺靜脈第一對瓣膜關閉不全，致使淺靜脈血液反流，下肢靜脈壓力增加引起[1]。血栓性靜脈炎是靜脈血管腔內血栓形成，血液回流出現障礙產生的急性非化膿性炎癥疾病，是下肢靜脈曲張常見并發癥，臨床表現為腫脹、疼痛、淺靜脈條狀隆起，多見于小腿部，治療不及時可產生下肢深靜脈血栓及肺栓塞，嚴重影響患者生命質量[2-3]。常見靜脈疾病診治規范（2022 年版）指出，靜脈曲張的常見治療方法有物理治療、藥物治療、大/小隱靜脈高位結扎剝脫術、淺靜脈腔內閉合術等方法，其主要治療方式是外科手術，其手術方式為交通靜脈剝脫聯合高位結扎；而微創治療為熱消融。靜脈腔內射頻消融術是一種微創手術，常用于治療下肢靜脈疾病，具有創傷小、手術成功率與閉合率高、可有效降低復發率、縮短住院時間等優點，符合現代手術微創化的需求，術后給予藥物聯合作用，可提升臨床療效[4]，其中期療效已被證實與傳統手術相當，但其遠期療效尚需更多臨床研究予以驗證。

中醫藥治療血栓性靜脈炎，可通過改善血液流變學、降低血液黏稠度和保護內皮細胞功能等方式，有效抑制血栓形成，進而對血栓性淺靜脈炎起到干預與治療作用，具有其獨特優勢，此外，中醫藥及早介入治療可有效延緩疾病進展，防止其向縱深發展，頗受現代醫者青睞。血栓性靜脈炎在中醫可歸屬“脈痹”“青蛇毒”等范疇，多由患者正氣虛弱、經脈受損、脈絡瘀阻所致。《外科正宗》云：“筋瘤者，堅而色紫壘壘，青筋盤曲，甚者結若蚯蚓。”也指出該病多由于濕熱蘊結、氣血運行不暢，留滯脈中而發病。桃紅四物湯始見于《醫宗金鑒》，具有養血活血、益氣調經通絡、止痛之功。有研究顯示[5-6]，桃紅四物湯可有效改善血栓性靜脈炎血瘀狀態，減輕炎癥反應，中西醫治療下肢靜脈曲張具有良好的臨床效果，并能有效降低術后并發癥。本次研究嘗試在射頻消融基礎上聯合桃紅四物湯治療下肢靜脈曲張合并血栓性靜脈炎，探討其臨床療效與作用機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究屬于前瞻性研究，選取2020 年1 月至2022 年1 月于天津中醫藥大學第一附屬醫院收治的下肢靜脈曲張合并血栓性靜脈炎患者100 例，采用根據隨機數字表法分為射頻消融組與桃紅四物湯聯合組各50 例。兩組一般資料比較無差異（P＞0.05），見表1，該研究經天津中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準（TYLL2021[K]字006）。

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Comparison of general information betweenthe two groups

1.2 納入標準 1） 符合下肢靜脈曲張合并血栓性靜脈炎診斷[7]標準；2）分型為瘀阻脈絡證[8]；3）年齡40～75 歲；4） 由下肢靜脈曲張引起的血栓性淺靜脈炎；5）患者及家屬簽署知情同意書；6）1 個月未接受相關治療者。

1.3 排除標準 1）伴有凝血功能障礙、感染、免疫功能障礙、惡性腫瘤者；2）2 周內有活動性出血者；3）精神障礙者；4）合并肝、腎等功能不全者；5）妊娠期或哺乳期婦女；6） 腔內射頻消融治療禁忌證；7）化膿性血栓性淺靜脈炎者；8）由細菌、化學性、靜脈注射等引起的淺靜脈血栓者；9）合并嚴重髂靜脈狹窄、深靜脈反流、深靜脈血栓形成者；10）對本次藥物過敏者。

1.4 治療方法 射頻消融組：進行射頻消融術治療，術前通過彩超檢查，標記淺靜脈、大隱靜脈主干血栓位置和病理性穿支、曲張靜脈。給予患者局部麻醉，于大腿段大隱靜脈進行穿刺，穿刺過程在超聲的引導下進行，置入7F 鞘管及射頻導管，固定，注入腫脹麻醉液（0.9% 氯化鈉溶液500 mL+5%碳酸氫鈉10 mL+0.1%腎上腺素0.5 mL+1%利多卡因12.5 mL 成比配置），腫脹麻醉成功后，射頻發射器啟動，大隱靜脈主干進行閉合，點狀切開淺靜脈血栓處，清除血栓后，出血斷端進行結扎。處理完大隱靜脈主干后，采用點式剝脫、結扎、硬化劑注射療法處理其余功能不全的穿支靜脈及淺表曲張靜脈。壓迫患肢，加壓包扎。500 mg 血栓通注射液（麗珠集團利民制藥廠，Z44020285，70 mg）靜脈滴注，每日治療1 次，連續用藥3 d，視患者病情給予抗凝藥，術后3 d 換藥，無不適者患者可出院，隨訪至第14 天，叮囑患者避免長期久坐和站立。

桃紅四物湯聯合組：在射頻消融組基礎上給予患者桃紅四物湯治療，方藥組成：當歸6 g，地黃9 g，川芎6 g，白芍12 g，桃仁12 g，紅花9 g，氣滯者加黃芪9 g，川楝子9 g；瘀血較重者加丹參9 g，水蛭6 g；腫脹明顯者加車前子9 g，赤小豆9 g。每劑藥物由本院中藥房煎制后分裝2 袋，每袋100 mL，每日1 劑，分早晚2 次溫用，連續治療14 d。

1.5 觀察指標 血清學指標：治療前、后取患者5 mL靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，有效離心半徑15 cm，測定兩組患者可溶性血管細胞黏附分子-1（sVCAM-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）水平，通過酶聯免疫吸附試驗法檢測，上海勁馬生物科技有限公司為試劑盒廠家；采用全自動生化分析儀（深圳市藍韻實業有限公司，LWC400）檢測兩組D-二聚體水平；采用硝酸還原酶法（試劑盒：上海博耀生物科技有限公司）測定一氧化氮（NO）水平；采用放射免疫法檢測兩組患者血栓素B2（TXB2）、內皮素-1（ET-1）、血管性血友病因子（vWF）、6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α）水平，上海恒遠生物科技有限公司為公司廠家；采用全自動血流變測試儀（北京賽科希德科技股份有限公司，SA-5600） 檢查兩組患者血細胞比容、纖維蛋白原、血漿黏度水平。

靜脈曲張嚴重程度采用靜脈臨床嚴重程度評分（VCSS）[9]評估，包括腫脹程度、皮膚溫度、皮膚顏色、疼痛程度評分。皮膚溫度：皮膚溫度正常，計為0 分；患處皮膚無自覺上升，觸之略高，計為1 分；患處皮膚自覺發熱，觸之皮溫升高，計為2 分；患處皮膚溫度明顯升高，計為3 分。腫脹程度：患肢無腫脹，計為0 分；患肢腫脹較輕，休息后消失，計為1 分；患肢腫脹，休息后減輕，計為2 分；患肢腫脹持續，休息后腫脹不減輕，影響日常活動，計為3 分。皮膚顏色：患肢皮膚正常，無發紅現象，計為0 分；患處皮膚淡紅色或暗紅，計為1 分；患肢患處皮膚鮮紅，計為2 分；患肢皮膚鮮紅，計為3 分。疼痛程度：患肢無疼痛感，計為0 分；患肢偶爾疼痛，計為1 分；患肢經常出現疼痛，但疼痛可以忍受，計為2 分；患肢持續難以忍受的疼痛，計為3 分。

1.6 臨床療效 參照《中醫病證診斷療效標準》[8]，患者筋脈結節或硬索消退，皮膚紅腫熱痛消失，實驗室指標正常，為痊愈；患者筋脈結節或硬索明顯好轉，但未完全消退，皮膚紅腫熱痛消失，實驗室指標明顯好轉，為好轉；患者筋脈紅腫繼續蔓延游走，為無效。總有效率（%）=（痊愈+好轉）/總數×100%。

1.7 安全性 記錄治療期間兩組不良反應發生情況。

1.8 統計學方法 本研究所有數據均采用SPSS 23.0 軟件分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內數據的比較采用配對t 檢驗，組間數據比較采用成組t 檢驗，計數資料采用例數或率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者TNF-α、sVCAM-1、IL-1β 水平比較 治療后，兩組TNF-α、sVCAM-1、IL-1β 較治療前降低（P＜0.05），桃紅四物湯聯合組TNF-α、sVCAM-1、IL-1β 低于射頻消融組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者TNF-α、sVCAM-1、IL-1β 水平比較（±s）Tab.2 Comparison of TNF-α，sVCAM-1 and IL-1β levels of patients between the two groups（±s）

表2 兩組患者TNF-α、sVCAM-1、IL-1β 水平比較（±s）Tab.2 Comparison of TNF-α，sVCAM-1 and IL-1β levels of patients between the two groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與射頻消融組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數 sVCAM-1（μg/L） TNF-α（pg/mL） IL-1β（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后射頻消融組 50 535.63±43.35 354.16±33.04* 13.33±2.62 7.31±1.59* 90.05±15.47 62.11±12.02*桃紅四物湯聯合組 50 534.29±42.51 309.58±30.11*# 13.09±2.71 6.07±1.23*# 91.04±16.21 51.16±9.54*#

2.2 兩組患者D-二聚體、TXB2、6-Keto-PGF1α 水平比較 治療后，兩組D-二聚體、TXB2、6-Keto-PGF1α 較治療前降低（P＜0.05），桃紅四物湯聯合組D-二聚體、TXB2、6-Keto-PGF1α 低于射頻消融組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者D-二聚體、TXB2、6-Keto-PGF1α 水平比較（±s）Tab.3 Comparison of D-dimer，TXB2，6-Keto-PGF1α levels of patients between the two groups（±s）

表3 兩組患者D-二聚體、TXB2、6-Keto-PGF1α 水平比較（±s）Tab.3 Comparison of D-dimer，TXB2，6-Keto-PGF1α levels of patients between the two groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與射頻消融組治療后比較，#P＜0.05。

組別 D-二聚體（μg/L） TXB2（pg/mL） 6-Keto-PGF1α（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后射頻消融組 983.65±24.12 232.41±19.71* 224.55±25.46 108.75±18.55* 78.53±19.11 61.31±13.89*桃紅四物湯聯合組 981.56±23.05 203.97±16.59*# 223.34±25.32 84.42±13.61*# 78.09±18.31 53.07±11.23*#

2.3 兩組患者NO、ET-1、vWF 水平比較 治療后，兩組ET-1、vWF 較治療前降低（P＜0.05），桃紅四物湯聯合組ET-1、vWF 低于射頻消融組（P＜0.05），兩組NO 較治療前升高（P＜0.05），桃紅四物湯聯合組NO 高于射頻消融組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者NO、ET-1、vWF 水平比較（±s）Tab.4 Comparison of NO，ET-1 and vWF levels of patients between the two groups（±s）

表4 兩組患者NO、ET-1、vWF 水平比較（±s）Tab.4 Comparison of NO，ET-1 and vWF levels of patients between the two groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與射頻消融組治療后比較，#P＜0.05。

組別射頻消融組桃紅四物湯聯合組NO（μg/L） vWF（%） ET-1（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后50.55±5.46 54.75±6.55* 121.21±14.16 93.31±10.52* 83.53±19.11 66.31±12.89*50.34±5.32 62.42±7.61*# 120.95±14.03 82.19± 7.75*# 83.09±20.01 50.07±10.23*#例數50 50

2.4 兩組纖維蛋白原、血細胞比容、血漿黏度水平比較 治療后，兩組纖維蛋白原、血細胞比容、血漿黏度較治療前降低（P＜0.05），桃紅四物湯聯合組纖維蛋白原、血細胞比容、血漿黏度低于射頻消融組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者纖維蛋白原、血細胞比容、血漿黏度水平比較（±s）Tab.5 Comparison of fibrinogen，hematocrit and plasma viscosity of patients between the two groups（±s）

表5 兩組患者纖維蛋白原、血細胞比容、血漿黏度水平比較（±s）Tab.5 Comparison of fibrinogen，hematocrit and plasma viscosity of patients between the two groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與射頻消融組治療后比較，#P＜0.05。

組別射頻消融組桃紅四物湯聯合組血細胞比容（%） 血漿黏度（mPa·s） 纖維蛋白原（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后49.47±4.12 45.35±3.82* 2.96±0.81 2.12±0.63* 5.55±1.26 3.45±1.05*49.29±4.05 40.24±3.11*# 2.83±0.75 1.29±0.33*# 5.46±1.20 2.52±0.71*#例數50 50

2.5 兩組患者皮膚溫度、腫脹程度、皮膚顏色、疼痛程度評分比較 治療后，兩組皮膚溫度、腫脹程度、皮膚顏色、疼痛程度評分較治療前降低（P＜0.05），桃紅四物湯聯合組皮膚溫度、腫脹程度、皮膚顏色、疼痛程度評分低于射頻消融組（P＜0.05），見表6。

表6 兩組患者皮膚溫度、腫脹程度、皮膚顏色、疼痛程度評分比較（±s）Tab.6 Comparison of skin temperature，swelling degree，skin color and pain degree of patients between the two groups（±s） 分

表6 兩組患者皮膚溫度、腫脹程度、皮膚顏色、疼痛程度評分比較（±s）Tab.6 Comparison of skin temperature，swelling degree，skin color and pain degree of patients between the two groups（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與射頻消融組治療后比較，#P＜0.05。

組別射頻消融組桃紅四物湯聯合組皮膚顏色治療前 治療后2.13±0.27 1.21±0.24*2.08±0.29 0.76±0.21*#例數50 50皮膚溫度 疼痛程度治療前 治療后 治療前 治療前 治療后2.06±0.24 1.32±0.23* 2.09±0.27 2.15±0.25 1.15±0.21*2.01±0.21 0.95±0.21*# 2.05±0.25 2.18±0.27 0.83±0.19*#腫脹程度治療后1.29±0.25*0.94±0.21*#

2.6 兩組臨床療效比較 桃紅四物湯聯合組患者總有效率高于射頻消融組（P＜0.05），見表7。

表7 兩組患者臨床療效比較Tab.7 Comparison of clinical efficacy of patients between the two groups 例

2.7 不良反應 治療期間兩組患者血尿常規、肝腎功能均無明顯異常，均無明顯不良反應發生。

3 討論

血栓性淺靜脈炎好發于四肢與軀干部體表淺靜脈，是一種血栓性、炎癥性疾病。完整光滑的靜脈內膜是防止深靜脈血栓形成的前提，可避免膠原與血液中凝血因子和血小板接觸，防止激活內源性凝血產生血栓；內皮細胞可產生前列腺素類抗凝物質，促進血管擴張，抑制二磷酸腺苷、膠原等誘導血小板黏附，減少TXA2 類收縮血管物質產生，防止血小板聚集；下肢靜脈曲張存在血管內皮損傷，可促進血管內膜暴露膠原，釋放凝血酶和二磷酸腺苷，激活血小板，促進血小板黏附膠原，產生血栓，血栓產生，加上靜脈曲張，可導致血液流動降低，促進血栓產生，形成惡性循環，長期血液流動受阻，引起缺氧，增加靜脈壓，促進機體表達細胞間黏附分子、腫瘤壞死因子等炎癥因子，增加血管內皮細胞通透性，導致靜脈產生炎癥，形成血栓性靜脈炎[10-13]。小腿內側是血栓性靜脈炎的好發部位，血液瘀滯于迂曲擴張的靜脈內，從血流動力學來說，血小板在外層，血流較慢，白細胞、紅細胞在內層，血流較快，血漿在邊流層，流速最慢，當血小板與內膜分隔，血液流速較慢，在瓣膜部位產生渦流時，紅細胞及血小板可沖擊血管內膜，導致瓣膜產生血栓，血栓聚攏形成團塊[14-16]；射頻消融術是一種微創手術，是在高溫作用下阻塞靜脈管腔，使受阻血液經深靜脈回流，改善潰瘍周圍營養障礙及循環障礙局面，促進患者愈合[17-18]。

血栓性靜脈炎在中醫中屬“脈痹”“青蛇毒”等范疇，多與患者飲食不節、勞累及思慮過度，導致正氣受損，致使外邪侵襲、經脈受損有關；氣為血之帥，正氣不足可導致血行遲緩，產生氣滯血瘀，氣血瘀滯于筋脈，不通則痛；正氣不足，無以抵御外邪侵襲，損傷脈絡，也可導致營血回流受阻，水津外溢，流至下肢發病，治療需益氣化瘀、活血通絡、止痛[19-22]。桃紅四物湯中白芍養血調經、柔肝、緩急止痛，為君藥；桃仁活血祛瘀，熟地黃益精填髓、養血補血，為臣；川芎行氣止痛、活血祛瘀，紅花散瘀止痛、活血通經，為佐；當歸補血、活血化瘀、調經止痛，為使。氣滯者加黃芪、川楝子益衛固表、行氣止痛、燥濕、消腫排膿、生肌，瘀血較重者加丹參、水蛭活血祛瘀、通經止痛、防血栓，腫脹明顯者加車前子、赤小豆利水滲濕、解毒消腫。諸藥合用，共達益氣調經通絡、養血活血、止痛之功。研究表示，白芍中含有芍藥苷、芍藥內酯等有效成分，可保護血管內皮細胞，降低血液黏度，改善血液流變學異常，改善機體瘀血狀態[23]。桃仁中含有揮發油、桃仁蛋白、甾醇類等有效成分，具有抗凝、抗血小板聚集、改善血液流變學，提升靜脈內皮細胞活性、減少內皮細胞損傷，也可減少炎癥因子產生、抑制炎癥的作用[24-25]。

TNF-α 主要由巨噬細胞、單核細胞等產生，可誘發機體炎癥，加重組織損傷；IL-1β 是炎性因子，與患者炎癥呈正相關；sVCAM-1 表達血管內皮細胞，可介導內皮細胞、白細胞、淋巴細胞的黏附作用，加重機體炎癥反應，促進血管內皮細胞壞死或變性，加重病情[26-27]。本次研究中：桃紅四物湯聯合組TNFα、sVCAM-1、IL-1β 水平低于射頻消融組，說明桃紅四物湯聯合射頻消融治療下肢靜脈曲張合并血栓性靜脈炎患者，可抑制患者炎癥。D-二聚體、TXB2 在血栓性靜脈炎患者中呈升高狀態，可誘發血小板聚集及血管收縮，6-Keto-PGF1α 是二者損傷血管內皮細胞的產物；炎癥會損傷患者血管內皮功能，當血管內皮細胞受到損傷，組胺、凝血酶、纖維蛋白等可促進內皮細胞釋放vWF；ET-1 可促進血管內皮損傷，NO 可保護血管內皮功能[28-29]。桃紅四物湯聯合組D-二聚體、TXB2、6-Keto-PGF1α、ET-1、vWF 水平低于射頻消融組，NO 水平高于射頻消融組，纖維蛋白原、血細胞比容、血漿黏度水平低于射頻消融組，說明給予下肢靜脈曲張合并血栓性靜脈炎患者桃紅四物湯聯合射頻消融治療，可改善D-二聚體水平，減少血管內皮損傷，改善血液流變學及微循環。桃紅四物湯聯合組皮膚溫度、腫脹程度、皮膚顏色、疼痛程度評分低于射頻消融組，總有效率高于射頻消融組，說明給予下肢靜脈曲張合并血栓性靜脈炎患者桃紅四物湯聯合射頻消融治療，可緩解患者臨床癥狀，提升患者臨床療效。

綜上所述，給予下肢靜脈曲張合并血栓性靜脈炎患者桃紅四物湯聯合射頻消融治療，可抑制炎癥，減少血管內皮損傷，改善血液流變學及微循環，緩解患者臨床癥狀，提升患者臨床療效，值得推廣。