國內近十年銀翹散應用研究知識圖譜分析*

李幼梅，艾 軍，鄒孟龍，陳斌成，胡玉滿，黎柳慧，曾彩玲

廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001

銀翹散具有辛涼透表、清熱解毒功效，常用于溫病衛分證。現代研究發現其可用于治療喉炎［1］、肺炎［2］、心肌炎［3］等疾病。文獻計量學通過知識圖譜形式生動展示某領域研究現狀及發展趨勢，可讓研究者迅速對該領域有整體認識［4］。銀翹散作為溫病經典名方從吳鞠通創方以來便被古今醫家廣泛應用。CiteSpace 軟件是陳超美教授借助Java 語言研發的一款可視化軟件，主要用于分析文獻中含有的潛在知識［5-8］。并且可以繪制多種形式的知識圖譜，目前已成為文獻計量學研究的主要工具［9-12］。本研究運用CiteSpace軟件繪制知識圖譜，分析國內近十年銀翹散的研究情況，旨在為進一步臨床運用及實驗研究提供參考，從而更好地發揮銀翹散的應用價值。

1 資料與方法

1.1 資料數據來源于中國知網（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）。檢索步驟：主題詞欄輸入“銀翹散”，時間設為2011 年1 月1日至2020 年12 月31 日，論文類型選擇學術期刊，語言選擇中文。初步檢索獲得799 篇相關文獻，借助Note Express 軟件進一步篩選，刪除重復報道、與主題明顯不符等文獻165 篇，最終獲得文獻634 篇。通過CNKI 導出篩選結果的參考文獻，格式選擇“Refworks”。

1.2 方法運用CiteSpace（V 5.7.R2）軟件完成數據轉化及分析。“Time span”選擇2011年1月至2020 年12 月，“Node types”選擇“Keyword”，“Years Per Slice”設 為“1”，“Pruing”設 為“Pruing sliced networks”，對納入的634 篇文獻進行共現分析、聚類分析及突現分析，同時繪制銀翹散應用研究的知識圖譜。

2 結果

2.1 關鍵詞共現分析關鍵詞通常是一篇文章核心內容和主要信息的凝練，文章關鍵詞之間存在一定關聯，用共現頻次表示這種關聯，定義為關鍵詞共現分析［13］。因此，運用CiteSpace 軟件對納入的634 篇文獻的關鍵詞進行共現分析，可以反映銀翹散各個時期的應用方向、研究方向、發展趨勢以及研究熱點。為了使統計結果更加清晰規范，將常規關鍵詞進行刪除（如銀翹散、中草藥、中醫療法等），將同義詞進行合并（如辨證治療與辨證論治，中西醫結合與中西醫結合療法等）。結果顯示銀翹散主要用于研究臨床療效，且多用于兒科，主要病種為手足口病以及呼吸系統疾病。實驗研究的觀察指標主要集中在黏膜免疫、綠原酸等。見圖1、表1。

圖1 關鍵詞共現聚類分析圖譜

2.2 關鍵詞共現聚類分析運用Log-Likelihood Ratio 算法在關鍵詞共現圖譜的基礎上進行聚類分析［14］，共獲得到銀翹散應用研究的關鍵詞共現聚類6個。見圖2。

圖2 關鍵詞共現聚類分析圖譜

圖譜中的不同色塊代表不同聚類；聚類大小與聚類序號呈反比，即聚類越大則序號越小，所以#0代表最大聚類。聚類分析得到的圖譜模塊是整體結構的全局性度量，Modularity Q（模塊化Q 值）與（Weighted Mean Silhouette S）平均輪廓S 值是評價圖譜整體結構性能的關鍵指標。Q值＞0.3表明圖譜聚類有效；S 值＞0.5 表明圖譜中的聚類分析結果可信［6］。由圖2可知，Q值=0.7241＞0.3；S 值=0.9484＞0.5，表明該聚類分析有效且可信（其中輪廓值越高，表明該聚類成員間的一致性越高；年份則表示聚類的評價引用年份，初步表明聚類文章發表年代遠近）。通過聚類，將關鍵詞劃分為臨床觀察（#0），肺炎（#1），小鼠（#2），方藥組成（#3），風熱證（#4），《溫病條辨》（#5）6 個主要類別。其中，第一類別（#0）主要包含臨床觀察、經方、醫案等關鍵詞，圍繞銀翹散常用于臨床觀察并出現在各大名中醫醫案中；第二類別（#1）主要包含肺炎、小兒等關鍵詞，圍繞銀翹散在不同疾病的應用情況；第三類別（#2）主要包含小鼠、水通道蛋白、流感病毒等關鍵詞，圍繞銀翹散研究的觀察指標的實驗研究；第四類別（#3）主要包含方藥組成、生石膏、回顧性分析等關鍵詞，圍繞組方配伍規律及方中單味藥研究；第五類別（#4）主要包含風熱證、法氏囊病等關鍵詞，圍繞銀翹散主治病證及相關方藥研究；第六類別（#5）主要包含《溫病條辨》、吳鞠通、銀翹散等關鍵詞，圍繞銀翹散源自吳鞠通《溫病條辨》及常用中西醫結合治療手足口病。見表2。

表2 銀翹散研究文獻關鍵詞聚類標簽

2.3 突現分析突現是指關鍵詞在某段時間內使用頻次突然激增，通常被作為分析某段時間的研究熱點［15-16］。“Year”表示關鍵詞出現的年份；“Strength”表示突現強度，強度越高影響力越大；“Begin”“End”分別代表關鍵詞突現的起止年份。本研究顯示關鍵詞突現信息中“麻杏石甘湯”突現強度較高，且突現時間均從2017 年增至2020 年。研究熱點轉移從2011 年起始的“手足口病”“金銀花”，到2014 年的“桑菊飲”，再到2017 年起始的“麻杏石甘湯”。見圖3。

圖3 銀翹散應用研究的關鍵詞突現圖譜

3 討論

文章的關鍵詞通常可以反映某一領域的研究熱點，而突現為研究該領域研究熱點的轉變提供追蹤依據，兩者結合分析，可以揭示銀翹散研究的現狀及發展趨勢。本研究關鍵詞共現分析中，銀翹散的研究熱點主要集中于兒科臨床，尤其手足口病的相關研究頗多。聚類分析顯示，臨床多用于兒科領域手足口病，也常用于呼吸系統疾病的臨床觀察，可視為近階段的研究熱點之一。麻杏石甘湯突現強度最高，且時間段為2017—2020年，相關文獻較多，可知銀翹散在臨床應用中多聯合麻杏石甘湯，可視為現階段的研究熱點。

3.1 銀翹散在手足口病的運用清代葉天士在《臨證指南醫案·幼科要略》中記載：“小兒熱病最多者，以體屬純陽，六氣著人，氣血皆化為熱也。”表明兒童發病多見于熱證。銀翹散作為辛涼平劑，具有祛除衛、氣、營、血邪熱之效，涼而不寒，切中小兒致病特點［17］。手足口病是常見的兒童傳染病之一，主要癥狀有發熱，手、足、口腔等部位出現皮疹，嚴重者可出現肺水腫、腦炎等［18-19］。流行病學研究表明，我國手足口病的主要病原有腸道病毒屬柯薩奇病毒A 組16 型（coxsackievirus A16，CA16）、腸病毒71型（enterovirus 71，EV71）和柯薩奇病毒A 組6 型（coxsackievirus A6，CA6）［20-21］。手足口病發病機制多與免疫系統紊亂和炎性聯級反應有關［22-23］。研究發現銀翹散可降低CV-A16型感染手足口病的炎性趨化因子，并通過激活免疫功能，減輕炎癥反應［24-26］。張中馥等［27］發現EV71型感染的手足口病能夠激活Toll樣受體4（Tolllike receptor 4，TLR4）/核 因 子κB（nuclear Factor-κB，NF-κB）信號通路，促使炎癥因子分泌，而銀翹散可干預TLR4/NF-κB 信號通路傳導，從而治療手足口病［28］。干擾素γ（interferonγ，IFN-γ）具有抗病毒、調節免疫系統等作用，與手足口病密切相關［29-30］，而2'5-寡聚腺苷酸合成酶1（2'-5'oligoadenylates synthesis1，OAS1）是由干擾素誘導的一種抗病毒蛋白［31］。吳柳松等［31］研究發現IFN-γ可通過激活Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子信號通路，上調手足口病患者OAS1表達，從而發揮抗病毒感染的作用。

3.2 銀翹散在呼吸系統疾病的應用《濕熱論》提出“溫邪上受，首先犯肺”，說明溫熱之邪多從口鼻而入，侵襲肺衛而發病。而銀翹散具有辛涼透表、清熱解毒功效，尤宜治療因感受溫邪而引起的呼吸系統疾病。相關研究［33-34］發現甲型流感病毒能上調TLR-7介導信號因子，從而激發Toll-NF-κB信號通路，誘導病毒性肺炎；而銀翹散［35-36］可通過抑制肺組織Toll樣受體7介導的髓樣分化因子88依賴性信號通路，調控核因子（NF-κB p65）表達，從而減少甲型流感病毒感染小鼠肺組織病理損傷。黏病毒抗性蛋白A 是Ⅰ型干擾素誘導產生的具有廣譜抗病毒活性的蛋白質［37］。王思源團隊［38］發現，銀翹散可通過抑制流感病毒非結構蛋白1，激活Janus 激酶/信號轉導與轉錄激活因子信號通路，刺激MxA 表達，從而減少肺組織損傷。

3.3 銀翹散聯合麻杏石甘湯的應用研究表明，麻杏石甘湯具有抗病毒、抗炎作用［39-42］，與銀翹散合方可縮短甲型流感H1N1 感染患者的發熱時間［43］。連花清瘟膠囊是吳以嶺在絡病理論指導下［44］，以銀翹散和麻杏石甘湯為基礎方加減而成，具有“清瘟解毒、宣肺泄熱”之效［45］。現代藥理研究表明，連花清瘟膠囊具有抗病毒、抗炎及免疫調節作用［46］。新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）是21 世紀以來最大規模的傳染性疾病，屬中醫“疫病”范疇［47］。臨床研究［48-49］發現連花清瘟顆粒能明顯改善COVID-19普通型患者的發熱、乏力、咳嗽等臨床癥狀，抑制機體炎癥反應，降低普通型轉重型比例，廣泛應用于COVID-19 輕型、普通型患者。唐菱娟等［50］通過臨床研究發現在治療小兒肺炎喘嗽風熱閉肺證時兩方聯用能有效改善患兒發熱、咳痰以及肺部濕啰音等癥狀體征，恢復異常肺功能第1 秒用力呼氣容積、呼氣峰值流速，降低患兒皮膚瘙癢、嘔吐等不良反應發生率。王海明等［51］發現銀翹散合麻杏石甘湯治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期，患者肺功能指標中用力肺活量、第1 秒用力呼氣容積值較治療前上升，血清白細胞介素6、白三烯B4、腫瘤壞死因子α 水平降低，可迅速改善患者臨床癥狀。總之，銀翹散具有抑菌抗炎、抗病毒之效［52］。銀翹散與麻杏石甘湯兩方合用可廣泛應用于上呼吸道感染等疾病。

本研究對銀翹散應用研究的相關文獻進行知識圖譜分析，結果表明銀翹散多運用于研究兒科病種手足口病臨床療效、呼吸系統疾病的臨床觀察中，銀翹散與麻杏石甘湯聯用是目前的研究熱點。