膿毒癥肺損傷中醫證型與預后的相關性分析*

連新寶，張 宇，石 姍，盧笑暉△

1 山東中醫藥大學附屬醫院急診重癥醫學科，山東 濟南 250014；2 濟南市槐蔭區衛生和計劃生育監督所，山東 濟南 250001

膿毒癥肺損傷是機體在嚴重感染、創傷等情況下，肺毛細血管內皮細胞及肺泡上皮細胞損傷造成的非心源性肺水腫，臨床主要癥狀為進行性低氧血癥和呼吸窘迫，也是多臟器功能衰竭在肺臟的主要表現。國內流行病學調查顯示：在重癥監護病房，68.2%的膿毒癥患者合并急性肺損傷，90 天病死率達35.5%［1］。西醫對膿毒癥肺損傷的治療更多側重于“拯救”器官功能［2-4］，與中醫“整體觀念”和“陰平陽秘”理論契合，充分調動機體自身免疫功能以及多靶點治療是中醫藥優勢所在。2020 年發布的“膿毒癥肺損傷中西醫結合診治專家共識”［5］圍繞膿毒癥肺損傷的中西醫結合干預進行了系統闡述，但對中醫辨證分型以及證型與預后之間的相關性研究有待完善。本研究通過探討膿毒癥肺損傷中醫證型與預后之間的內在規律，為膿毒癥肺損傷的中西醫結合個體化、精準化治療提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2017年1月至2019年12月于山東中醫藥大學附屬醫院急診重癥醫學科確診的膿毒癥肺損傷住院患者按照納入、排除標準，共收集208 例患者個人資料，包括性別、年齡、入院或轉入時間、出院或死亡時間、感染部位、既往有無臟器衰竭、生命體征、臨床癥狀、中醫四診資料和確診24 h 內的實驗室相關檢查（包括血常規、降鈣素原、血氣分析、肝腎功能、血乳酸）。其中，熱毒閉肺證77 例（男性42 例，女性35 例）、肺熱腑實證60例（男性24例，女性36例）、正虛喘脫證71例（男性38例，女性33例）。病歷資料不涉及患者敏感信息，且獲得患者或近親屬簽字授權。該研究通過山東中醫藥大學附屬醫院倫理委員會批準［（2020）倫理第（71）號-KY］。

1.2 診斷標準根據“膿毒癥肺損傷中西醫結合診治專家共識”［5］制定診斷標準，需同時滿足“膿毒癥3.0”診斷以及急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）“柏林定義”。

1.3 納入標準1）符合膿毒癥肺損傷疾病診斷標準；2）年齡＞18歲；3）病歷資料完整。

1.4 排除標準1）非膿毒癥所致急性肺損傷，如中毒、嚴重創傷、大量輸血、淹溺、胰腺炎、脂肪和羊水栓塞；2）合并呼吸道傳染性疾病，如流行性感冒、流行性腦膜炎、腦脊髓膜炎、肺結核；3）合并惡性腫瘤終末期、免疫缺陷性疾病；拒絕抗感染、血管活性藥物、機械通氣、CRRT 等治療措施；4）自動出院或轉院導致病歷信息不完整患者。

1.5 中醫辨證分型參照《中醫急診學》［6］“暴喘”證候診斷分為熱毒閉肺證、肺熱腑實證、正虛喘脫證。由2名主治中醫師依據中醫四診重新辨證分型，意見不統一者由副主任以上職稱醫生再次辨證。

1.6 危險因素依據文獻［7-8］，危險因素包括年齡、感染部位、既往史、最高體溫、白細胞計數、降鈣素原、血乳酸、急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）。記錄確診后14 天內生存情況，并對存活患者進行回訪，終點事件為全因死亡。

1.7 統計學方法采用SPSS 26.0 軟件分析數據，正態分布數據以±s表示，采用單因素方差分析，組間兩兩比較使用SNK-q檢驗；偏態分布資料以M（P25，P75）表示，使用Kruskal-Wallis H 檢驗，計數資料采用χ2檢驗；采用log-rank 法進行生存分析，利用單因素Cox 比例風險回歸分析方法分析各混雜因素的預后價值，P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 危險因素分析熱毒閉肺證、肺熱腑實證、正虛喘脫證患者在性別和感染部位方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），與其他兩組比較，正虛喘脫證患者既往多合并臟器功能衰竭（χ2=7.227，P=0.007；χ2=30.041，P＜0.001）；3 個證型患者年齡比較差異具有統計學意義（F=12.774，P＜0.001），其中熱毒閉肺證患者年齡低于肺熱腑實證和正虛喘脫證（P＜0.05）；3 個證型患者白細胞計數比較差異有統計學意義（P＜0.001），熱毒閉肺證高于肺熱腑實證和正虛喘脫證（P＜0.001）；3 個證型患者最高體溫比較差異具有統計學意義（P＜0.001），肺熱腑實證與熱毒閉肺證比較差異無統計學意義（P=0.04），熱毒閉肺證和肺熱腑實證高于正虛喘脫證（P＜0.05）；3個證型患者降鈣素原水平比較差異具有統計學意義（P＜0.001），熱毒閉肺證和肺熱腑實證高于正虛喘脫證（P＜0.001），熱毒閉肺證和肺熱腑實證比較差異無統計學意義（P=0.103）；3 個證型患者血乳酸水平比較差異具有統計學意義（P＜0.001），正虛喘脫證和肺熱腑實證高于熱毒閉肺證（P＜0.001）；3 個證型患者APACHE Ⅱ評分比較差異具有統計學意義（P＜0.001），正虛喘脫證高于肺熱腑實證和熱毒閉肺證（P＜0.001）。見表1。

表1 膿毒癥肺損傷不同證型患者危險因素分析

2.2 短期預后熱毒閉肺證、肺熱腑實證、正虛喘脫證患者14天生存率分別為77.9%、76.7%、71.8%，差異無統計學意義（P=0.746）。見表2、圖1。

圖1 Kaplan-Meier分析

表2 3種證型患者14天內生存結果

2.3 長期預后對14 天后存活的157 例患者進行回訪，其中2例失訪剔除，共隨訪155例，平均隨訪10.27 個月，其中熱毒閉肺證隨訪59 例，10 例出現終點事件，生存率83.1%；肺熱腑實證隨訪46例，24 例出現終點事件，生存率47.8%；正虛喘脫證隨訪50 例，32 例出現終點事件，生存率36.0%。與熱毒閉肺證比較，生存率正虛喘脫證、肺熱腑實證差異有統計學意義（P＜0.05），正虛喘脫證與肺熱腑實證比較差異無統計學意義（OR=0.613，95%CI［0.272，1.387］，P＞0.05）。年齡、既往史、血乳酸、APACHE Ⅱ評分和中醫辨證分型5 個危險因素與膿毒癥肺損傷預后相關（P＜0.05）。見表3。

表3 Cox比例風險回歸分析

3 討論

中醫“暴喘”多由外感或內傷，導致肺失宣降，肺氣上逆或氣無所主，腎失攝納所致。臨床以痰鳴如吼，氣息喘促，汗出淋漓，不能平臥，胸脅脹滿，面色發暗等為主要表現，既可見于肺系多種急慢性疾病急危重癥，也可因其他臟腑病變影響于肺所致，符合膿毒癥肺損傷的臨床表現及發病特點。喘病古代文獻也稱“鼻息”“肩息”“上氣”“逆氣”“喘促”等。《醫學心悟》指出：“肺體屬金，譬若鐘然，鐘非叩不鳴，風寒暑濕燥火六淫之邪，自外擊之則鳴，勞欲情志，飲食炙搏之火自內攻之則亦鳴。”［9］提示咳嗽是內、外病邪犯肺，肺臟為了祛邪外出，而發為咳、喘等癥。暴喘實證多由痰、瘀、熱、飲壅塞于肺，導致肺氣郁閉，升降失司；虛證可由實證轉化，耗氣傷陰，或素體本虛，復感外邪，最終導致正虛喘脫，甚則出現亡陽之證。其核心病機為氣機升降失司，臨床當明辨外感、內傷，分清虛實與主次，正如《景岳全書》載：“實喘者有邪，邪氣實也；虛喘者無邪，元氣虛也。”［10］治療多遵循“喘由外感者治肺，由內傷者治腎”。暴喘辨證分型尚未統一，文獻中常見證型有肺熱壅痹證、肺熱腑實證、熱陷營血證、水飲郁肺證、瘀血阻肺證、元氣暴脫證等［11-13］。劉清泉主編全國中醫藥行業高等教育“十三五”規劃教材《中醫急診學》［6］將暴喘分為熱毒閉肺證、肺熱腑實證、正虛喘脫證3 種證型。

熱毒閉肺證可見身熱汗出，喘咳氣急，喘粗，喉中聞及痰鳴，胸脅脹滿，煩躁不安，口渴，舌質紅，苔黃膩，脈浮滑數。溫邪上受，由表入里，衛表之癥未罷，合并里熱已盛，故患者喘急息粗，也可見煩躁，身熱汗少，宜用清熱宣肺法。本研究顯示，熱毒閉肺證患者初期以發熱和炎癥指標升高為主要表現，年齡低于其他兩組，近半數患者既往無臟器衰竭病史，經過住院積極抗感染等治療，長期預后相對較好。

肺熱腑實證主癥為高熱，呼吸窘迫，痰涎壅盛，腹部脹滿，大便秘結，煩躁不安，甚至神昏譫語，舌質紅，苔黃燥，脈滑數。若表熱里實，上焦邪熱郁閉，中焦燥熱內結，喘而身熱煩躁，胸膈灼熱，口渴唇裂，便秘或便下不爽，又當解表通里，辛開苦降，或熱邪移于大腸，致腑氣不通，“肺與大腸相表里”，腑氣不通，上壅肺氣，肺失宣肅。其標在肺，其本在大腸。故采用釜底抽薪法通腑瀉肺。本研究顯示，肺熱腑實證患者以高熱為主要表現，炎癥相關指標低于熱毒閉肺證，血乳酸、APACHE Ⅱ評分等指標低于正虛喘脫證，理應預后良好，然而回訪發現肺熱腑實證患者的生存質量及長期預后較差。究其原因，由于感染、機械通氣等因素，肺熱腑實證患者易合并胃腸功能障礙。“人有胃氣則生，無胃氣則死”，膿毒癥是五臟氣機逆亂的生理病理狀態，始于中焦，亂于五臟，終致三焦氣機逆亂；胃腸功能障礙是多臟器功能衰竭的始動因素，因此肺熱腑實證患者終末期易合并多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），MODS 一般肺先受累，次為腎、肝、心血管、中樞系統、胃腸、免疫系統和凝血系統功能障礙。MODS 發病的特點是繼發性、順序性和進行性，且其，病死率高，預后較差。

正虛喘脫證可見喘逆氣促，呼吸表淺，口中痰鳴如鼾，躁動不安或意識淡漠，甚則昏迷，四肢厥冷，面色青晦，舌質紫暗，脈細微欲絕或浮大無根。由于金水相生，若肺腎兩虛，肺主氣，肺虛則氣不化津而為痰，腎主水，腎虛則水泛為痰，或脾腎陽氣虛衰，而致痰飲內生，亦可因肺腎陰虛灼津為痰，上逆于肺。或由于正虛衛弱，極易受邪，引起急性發作或加重，盛者愈盛，虛者愈虛，表現為本虛標實之候，治之需補肺納腎、益氣固脫以急固其本。本研究顯示高齡和既往存在臟器衰竭病史患者素體正氣不足，更易發生正虛喘脫證，炎癥指標升高不明顯，但血乳酸、APACHE Ⅱ評分高于其他證型，正虛喘脫證易加重既往臟器衰竭，或誘發MODS，病死率高，預后最差。

本研究方案剔除了拒絕積極治療和自動出院患者，結果表明膿毒癥肺損傷3 種證型患者經過中西醫結合治療短期結局較接近。單因素回歸分析表明年齡、既往史、血乳酸、APACHE Ⅱ評分和中醫辨證分型與膿毒癥肺損傷預后相關。高齡、既往有臟器功能衰竭、血乳酸升高、APACHE Ⅱ評分高以及中醫辨證分型為肺熱腑實證和正虛喘脫證患者預后較差，符合臨床實際。課題組在下一步研究中，將通過前瞻性隊列研究，以不同中醫證型為暴露因素，觀察以中醫辨證論治為基礎的中藥湯劑是否影響膿毒癥肺損傷患者的最終結局，并通過建立膿毒癥肺損傷個體化治療預后模型，以指導臨床用藥。