達格列凈治療射血分數保留的心力衰竭的療效分析

曾 暉 劉俊敏 張良民

目前臨床針對射血分數保留的心力衰竭（HEpEF）的治療方法較少，大部分對于HFREF有效的治療方案并不適用于HEpEF患者。達格列凈對于糖尿病人群的心血管預后效果已被證實[1-2]，已列為HEpEF的治療藥物，但目前研究多顯示對于女性和射血分組降低的亞組人群效果較好，對于HEpEF患者的治療效果還有待深入研究證實。故本研究旨在通過監測sST2 及NT-proBNP表達評估達格列凈治療HEpEF的效果，以期為改善HEpEF患者療效和遠期預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本醫院2020年8月-2021年8月診治的100 例HEpEF患者，通過隨機數表法分為研究組和對照組，各50 例患者。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本次研究已通過本院醫學倫理委員會審核。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準 ①納入標準：符合HEpEF的診斷標準[3]；對本研究納入藥物無過敏者；患者及其家屬均對本次研究知情同意。②排除標準：既往曾有左室射血分數（LVEF）＜45%；近3 個月內存在急性心梗病史、手術史、急慢性感染史等；合并肥厚型心肌病、心臟瓣膜病等可能與心衰體征混淆的疾病；治療前1 個月內接受過SGLT2 抑制劑治療者。

1.3 方法 ①對照組：給予患者琥珀酸美托洛爾緩釋片（國藥準字J20150044）23.75～47.5 mg/d、厄貝沙坦（國藥準字H20113340）75 mg/d，根據患者心功能情況可調整為厄貝沙坦氫氯噻嗪片（國藥準宇H20057227）1 片/d或培哚普利叔丁胺片（H20034053）4 mg/d、螺內酯（國藥準字H20057264）20 mg/d。②研究組在對照組的藥物方案基礎上加用達格列凈（國藥準字J20170040）對患者進行治療，10 mg/d，晨服。

1.4 觀察指標 ①療效：參照文獻進行評估[4]，具體分為顯效、有效、無效，其中臨床有效率=顯效率與有效率之和。②超聲心動圖參數：于治療前、治療后3 個月、12 個月評估，采用彩色多普勒超聲進行檢查，參數包括左心室舒張末期容積指數（LVEDV）、左心室收縮末期容積指數（LVESV）、左心房容積指數（LAVI）、LVEF。③NT-proBNP及sST2 水平：于治療前、治療后3 個月、12 個月抽取患者空腹靜脈血，采用化學發光免疫法檢測NT-proBNP水平，采用酶聯免疫吸附法檢測sST2水平。④心肌能量代謝：于治療前和治療3 個月后抽取患者空腹靜脈血，采用生化分析儀檢測血清游離脂肪酸（FFA）水平，計算心肌能量消耗（MEE）水平，以評估心肌能量代謝狀。

1.5 統計學分析 數據采用SPSS 22.0 統計軟件進行分析，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；多個時間點比較行重復測量方差（F），同一時間點兩兩比較行t檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者療效比較 研究組患者治療有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組患者超聲心動圖參數 兩組患者治療后3 個月、12 個月的LVEDV值、LVESV值和LAVI值均呈降低趨勢，LVEF值呈上升趨勢；對照組患者治療12 個月后的超聲心動圖參數與治療前參數差異有統計學意義（P＜0.05），研究組患者治療后3 個月、12 個月以及治療前參數兩兩之間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療3 個月后，研究組患者LAVI值均低于對照組（P＜0.05）；治療12 個月后，研究組患者LVEDV值、LVESV值、LAVI值均低于對照組，LVEF值高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者超聲心動圖參數比較（±s）

表3 兩組患者超聲心動圖參數比較（±s）

項目時間點對照組(50例) 研究組(50例) tP LVEDV(mL)治療前170.34±21.53 172.67±20.17 0.558 0.578治療3個月 167.29±18.49 160.39±22.74 1.665 0.099治療12個月 162.51±19.32 150.45±18.09 3.222 0.002 F組間/P組間5.691/0.018 F時間/P時間13.942/＜0.001 F交互/P交互3.281/0.039 LVESV(mL)治療前115.71±21.58 114.29±20.54 0.337 0.737治療3個月 114.28±16.84 108.31±17.62 1.732 0.086治療12個月 111.07±15.62 101.26±15.43 3.159 0.002 F組間/P組間7.533/0.006 F時間/P時間6.014/0.003 F交互/P交互1.347/0.262 LAVI治療前40.65±3.73 39.82±4.44 1.012 0.314治療3個月 37.27±6.15 34.06±7.35 2.368 0.020治療12個月 32.19±5.83 28.57±6.31 2.980 0.004 F組間/P組間14.721/＜0.001 F時間/P時間73.234/＜0.001 F交互/P交互1.708/0.183 LVEF(%)治療前52.58±5.31 52.79±5.03 0.203 0.840治療3個月 54.96±4.82 56.07±4.19 1.229 0.222治療12個月 56.25±3.47 59.18±4.28 3.760 ＜0.001 F組間/P組間7.246/0.008 F時間/P時間30.613/＜0.001 F交互/P交互2.311/0.101

2.3 兩組患者NT-proBNP及sST2 水平比較 兩組患者治療后3 個月、12 個月的NT-proBNP及sST2 水平均呈降低趨勢（P＜0.05）；治療3 個月、12 個月后，研究組患者NT-proBNP及sST2 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者NT-proBNP及sST2水平比較（±s）

表4 兩組患者NT-proBNP及sST2水平比較（±s）

組別nNT-proBNP(pg/mL)sST2(ng/mL)治療前治療3個月治療12個月治療前治療3個月治療12個月研究組501738.12±241.78 1328.69±253.89 1034.67±277.5226.61±5.8320.83±4.9216.26±5.47對照組501708.23±216.94 1493.28±216.78 1253.57±305.8325.82±6.4722.78±3.5419.24±4.39 t 0.6513.4863.7480.6412.2753.004 P 0.5170.001＜0.0010.5230.0250.003 F組間/P組間16.129/＜0.0015.297/0.022 F時間/P時間130.02/＜0.00166.482/＜0.001 F交互/P交互6.623/0.0023.520/0.031

2.4 兩組患者心肌能量代謝水平比較 兩組患者治療前FFA、MEE水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FFA、MEE水平均降低，且研究組患者FFA、MEE水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者心肌能量代謝水平比較（±s）

表5 兩組患者心肌能量代謝水平比較（±s）

組別 nFFA(μmol/L)MEE(cal/min)治療前治療3個月治療前治療3個月研究組50 852.37±67.48532.58±52.32 118.85±28.14 94.54±10.84對照組50 843.63±70.54601.75±60.13 120.52±30.37102.47±15.68 t0.6336.1360.2852.942 P0.528＜0.0010.7760.004

3 討 論

目前臨床針對HEpEF患者的治療措施多為個體化及合并癥治療，有研究發現左心室舒張功能障礙與HEpEF密切相關，且影響患者預后[5]。

SGLT2 抑制劑具有明確的心血管保護作用，可通過減輕心臟負荷以及改善心肌纖維化等途徑對左心室舒張功能產生有益影響[6]。楊光全等[7]研究表明，患者在應用3 個月SGLT2 抑制劑后，左心室肥厚和左心室舒張功能均得到明顯改善。而本研究結果表明達格列凈可明顯改善HEpEF患者左心室功能，促進心功能恢復。達格列凈改善HEpEF患者左心室功能的機制可能包括以下幾點：減弱心肌纖維化，心肌纖維化是HF發展的最終結局，心肌成纖維細胞的沉積，會降低心室順應性，進而促進HF的發展。達格列凈可通過影響活性氧簇信號轉導及轉錄活化因子信號通路，促進巨噬細胞轉化為M1 型，進而減少心肌纖維細胞的浸潤，減緩心肌纖維化的發生；抑制心肌細胞鈉氫交換，鈉氫交換蛋白在腎臟、心臟中均有分布，而達格列凈可抑制鈉氫交換蛋白的活性，降低心肌細胞胞質鈣離子濃度；達格列凈還可通過增加紅細胞壓積、降低尿酸和血壓、改善內皮細胞功能障礙等改善HF；達格列凈可增加酮體的生成和利用，進而減少心肌對葡萄糖的利用，從而提供一個更為高效的心肌能量來源，提高心肌工作效率。

心功能改善是評估HEpEF患者預后良好的客觀指標，NT-proBNP及sST2 水平升高提示患者心衰負荷重、預后不良。本研究結果顯示達格列凈可顯著降低HEpEF患者NT-proBNP及sST2 水平。究其原因，達格列凈可抑制近端小管的SGLT2，產生滲透性利尿減輕心臟前后負荷，從而改善心內膜下血流，同時該藥物還可抑制心肌細胞鈉氫交換、改善心肌細胞能量代謝，多種機制共同作用，從而改善HF患者預后[8]。HEpEF的發生可能導致患者心肌細胞的能量代謝發生改變，進而導致心肌對能量的利用效率降低，其原因可能與線粒體功能障礙、氧化應激和炎癥反應等因素有關。而通過達格列凈治療，可利用其利尿作用減輕心臟的前負荷，降低心臟的負荷壓力，有利于改善心臟功能，進而改善心肌的能量代謝。

綜上所述，通過達格列凈治療HEpEF患者，可減緩HF的發生發展，降低NT-proBNP及sST2 水平，改善患者心功能指標，提高其生活質量。