《Nature》子刊：基因工程干細(xì)胞，更好地治療帕金森病

2023年12月5日，一篇發(fā)表在《Nature Communications》上的研究顯示，該研究通過(guò)敲除人多能干細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子原腸胚腦同源框基因2（gastrulation brain homeobox 2, GBX2）和同源盒轉(zhuǎn)錄因子1/2/4（caudal type homeobox,CDX1/2/4），構(gòu)建了譜系限制未分化干細(xì)胞（lineage-restricted undifferentiated stem cells, LR-USCs），這些干細(xì)胞能夠具有更強(qiáng)的生成特定神經(jīng)細(xì)胞--多巴胺能（mesencephalic dopaminergic, mesDA）神經(jīng)元的能力。在帕金森病大鼠模型中，產(chǎn)生了更強(qiáng)、更持久的治療效果。

該研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用了基因敲除方法來(lái)限制細(xì)胞命運(yùn)并防止向非中腦mesDA神經(jīng)元的分化，以增強(qiáng)向mesDA神經(jīng)元的分化。研究團(tuán)隊(duì)專(zhuān)注于早期發(fā)育階段，當(dāng)主要的譜系選擇被做出時(shí)，便確定了對(duì)這些譜系至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子決定因子GBX2和CDX1/2/4，而它們對(duì)于mesDA命運(yùn)則不是必需的。該研究通過(guò)誘導(dǎo)非多巴胺譜系表達(dá)的譜系決定基因發(fā)生功能缺失突變，產(chǎn)生了可以在未分化多能狀態(tài)下擴(kuò)增的干細(xì)胞，并在分化時(shí)限制其潛力，研究團(tuán)隊(duì)將其命名為L(zhǎng)R-USCs。不僅如此，LR-USCs在體外和體內(nèi)的中腦和后腦條件下生成了顯著更多的mesDA神經(jīng)元。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)多能干細(xì)胞進(jìn)行了基因工程改造，敲除GBX2和CDX1/2/4，以防止它們轉(zhuǎn)化為錯(cuò)誤類(lèi)型的神經(jīng)細(xì)胞，而新改造的干細(xì)胞具有更強(qiáng)的生成mesDA神經(jīng)元的能力。此外，該研究還進(jìn)一步證明，這種基因工程改造的干細(xì)胞改善了帕金森病大鼠模型的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。在大鼠模型身上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，培養(yǎng)干細(xì)胞的數(shù)量和純度對(duì)治療效果和持續(xù)時(shí)間至關(guān)重要。這一突破為帕金森病患者的治療帶來(lái)了一種潛在的新方法。

（摘自生物世界）