一例紫杉醇(白蛋白結合型)聯合奈達鉑標準化化療后導致嚴重皮膚反應的案例分析

陳雨 陳靜

摘 要：目的：總結紫杉醇（白蛋白結合型）聯合奈達鉑標準化化療后導致嚴重皮膚反應臨床表現及鑒別過程，識別與免疫治療導致大皰性類天皰瘡的區別，指導臨床合理用藥。方法：臨床藥師通過參與1例肺癌患者使用紫杉醇（白蛋白結合型）和奈達鉑聯合替雷利珠單抗出現嚴重皮膚反應的鑒別、治療，分析不良反應的關聯性藥物。結果：對于患者的過敏反應，臨床藥師應用藥學知識向臨床醫生提出建議，增強了藥學監護意識，保障患者的生命安全。結論：臨床藥師積極參與藥學監護，提供藥學服務，增強了患者用藥的安全性和有效性。

關鍵詞：紫杉醇（白蛋白結合型），奈達鉑，替雷利珠單抗，不良反應

DOI編碼：10.3969/j.issn.1002-5944.2023.22.053

紫杉醇最初是紅豆杉樹皮或針葉中提取而來，是一種廣譜天然抗癌藥物，常用于乳腺癌、非小細胞肺癌和卵巢癌的一線和二線治療。由于其難溶于水，臨床使用聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL ，CrEL）與無水乙醇為紫杉醇注射劑的溶媒，以增大其溶解性。但是在臨床使用過程中，CrEL可能帶來嚴重的過敏反應。為提高安全性，以人血白蛋白作為藥物載體與穩定劑的新型紫杉醇制劑研發上市，過敏反應發生率大幅降低[1]，在臨床廣泛替代紫杉醇注射液使用。注射用奈達鉑是新一代鉑類廣譜抗腫瘤藥物，對多種實體瘤均有較好的效果，多聯合其他化療藥物進行標準化治療[2]。奈達鉑嚴重不良反應為過敏性休克，皮膚反應少見。本文探究1例肺癌患者使用紫杉醇（白蛋白結合型）和奈達鉑標準化模式化療后導致嚴重皮膚反應的發生及治療，分析與免疫治療導致皮膚毒性反應的區別，為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者男性，66歲，72 kg，2021年09月23日因“確診左肺鱗癌一月余，擬行第二次化療”入院，入院查體：T 36.5 ℃，P 87 次/min，R 23 次/min，BP 139/66mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。全身皮膚（頭頸、軀干、四肢）成片樣皮疹，色紅，部分為皰疹，新舊相見，尤以胸背部，大腿內側明顯，可見色素沉著，未觸及淺表淋巴結腫大。完善檢查后初步診斷為：左肺鱗癌（伴肺內轉移、左側胸膜轉移、縱膈及肺門淋巴結轉移、腦內轉移）T4N2M1，間質性肺炎、糖尿病、濕疹、脂肪肝、甲狀腺結節。

患者主訴2021年4月開始出現全身（頭頸、軀干、四肢）皮疹，初為紅色皮疹，伴瘙癢明顯，無疼痛及紅腫、膿皰，當時曾至外院就診，治療效果不佳，具體藥物不詳。外院8月20日行“替雷利珠單抗”免疫治療，8月21日行“（白蛋白型）紫杉醇460mg+奈達鉑150 mg”方案化療，自訴出院后開始出現散在水皰。9月6日外院就診給予外用藥物丙酸氯倍他索乳膏每日一次，口服氯雷他定片每日一片，復方甘草酸苷片2片每日三次，轉移因子膠囊2片每日三次，皮疹仍有反復，效果欠佳，皮疹消退后遺留有色素沉著。

患者入院后于2021年9月25日行替雷利珠單抗（批號：202105016，規格：10ml：100mg，勃林格殷格翰生物）免疫治療，9月26日行紫杉醇（白蛋白結合型）（批號：210715AM，規格：100 mg，江蘇恒瑞醫藥）+奈達鉑（批號：11-201017，規格：10 mg，南京先聲東元制藥）標準化模式化療，自訴當天夜間出現全身皰疹，大小及范圍加重。考慮患者行免疫治療后水皰加重，且該藥皮膚黏膜不良反應多為皮疹、瘙癢及重度皮膚反應，故免疫治療所致藥疹可能性較大。口服氯雷他定片10 mg 每日1次，復方甘草酸苷片2片每日3次，爐甘石洗劑外用對癥治療。考慮可能影響免疫治療的療效，未加用激素治療。但是水皰大小及累及范圍依然呈進行性加重趨勢，多為大皰，以四肢為主，伴有瘙癢及疼痛，口服抗組胺藥物及外用爐甘石洗劑后無減輕，有發生皮膚壞死、感染風險，水皰破潰處予碘伏消毒治療，保持創面清潔，防止感染，9月30日經患者家屬同意加用糖皮質激素注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉30 mg靜滴每12小時一次，告知患者家屬相關利弊。10月3日查房，加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉龍治療后，患者全身（頭頸、軀干、四肢）水皰未見增加，水皰體積較前縮小。患者使用糖皮質激素后皮疹水皰減輕，10月5日將糖皮質激素減量至40 mg，每日一次，繼續觀察患者水皰范圍及大小，患者需靜脈使用糖皮質激素時間較長，有出現消化道損害、骨質疏松等風險需逐漸減量以防病情反跳。10月9日查房時該患者全身皮疹消退，復查心肌酶較前下降，10月8日將糖皮質激素注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉停用改為醋酸潑尼松片口服，15 mg兩次/日。10月12日出院，出院帶藥，醋酸潑尼松片10 mg，兩次/天。

2 0 21年10月2 0日患者入院擬進行第3周期治療，復查胸部CT示占位較前縮小，彩超、磁共振檢查未見進展及新發病灶，評估治療有效。患者上周期免疫治療出現嚴重皮膚毒性，暫停免疫治療。患者入院時，口服醋酸潑尼松片5 mg 每日2次，糖皮質激素繼續減量，醋酸潑尼松片5 mg 口服，一天一次。因骨髓抑制，本次化療奈達鉑減量，10月25日使用紫杉醇（白蛋白結合型）460 mg+奈達鉑110mg 第3次化療，10月26日患者出現皮膚瘙癢加重，前胸及大腿內側小水泡，下午出現全身紅色斑疹，予抗過敏藥氯雷他定、咪唑斯汀口服。10月27日下午患者皮膚水皰增大增多，考慮白蛋白紫杉醇和奈達鉑過敏反應，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mgqd 靜脈應用，停用注射用醋酸潑尼松片口服。10月31日查房，患者全身皮疹消退，未見水皰，停用甲潑尼龍琥珀酸鈉。化療后患者出現嚴重骨髓抑制（粒細胞、血小板、血紅蛋白三系減低）、肺部感染，予抗感染、輸血對癥處理后好轉于2021年12月15日出院。

2022年2月22日，患者入院繼續第4周期治療，考慮既往第2、3周期嚴重皮膚反應不是免疫治療導致，可能為化療導致，同時第3次周期化療后出現嚴重骨髓抑制，停用化療。結合患者家屬意見，2022年2月28日再次使用替雷利珠單抗單藥治療，口服西替利嗪片10 mg，每晚一次。使用后無皮疹等特殊不適，復查相關指標未見明顯異常。2022年3月3日出院后隨訪，患者主訴頭皮瘙癢伴皮屑增多，無皮疹、畏寒、發熱，無胸悶、氣喘、胸痛、咯血、心悸不適。

2 討 論

2.1 不良反應的關聯性評價

患者既往有皮疹，使用免疫治療聯合化療第1周期后，出現散在水皰，口服激素及抗組胺藥治療。免疫治療聯合化療第2周期治療，化療結束當天即出現更為嚴重的皰疹，且逐漸加重，癥狀類似大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid， BP），分級為3級。此嚴重皮膚反應為藥物不良反應，并非基礎皮膚疾病，與替雷利珠單抗和化療藥物存在明顯時間相關性。有多篇報道，替雷利珠單抗及其他PD-1免疫檢查點抑制劑在使用后出現重度皮膚反應。患者化療方案為白蛋白紫杉醇聯合奈達鉑，藥品說明書示不良反應少見皮疹，無導致類似嚴重皮膚毒性的報道。在第2周期治療后，出現嚴重皮膚毒性，臨床藥師與醫生討論認為是替雷利珠單抗導致，并根據此推斷對癥使用口服抗組胺藥、靜滴甲強龍治療，同時停用替雷利珠單抗，皮膚癥狀迅速好轉。

但是，第3周期治療，停用替雷利珠單抗，使用白蛋白紫杉醇和奈達鉑標準化模式化療，患者化療次日再次出現類似皮膚反應，程度相比第2周期輕。此情況讓臨床醫生和臨床藥師對之前的判斷產生了質疑，經過與上級醫院皮膚科醫生溝通，院內多學科討論，綜合考慮患者癥狀、治療反應與已報道案例對比等，我們認為患者為對紫杉醇（白蛋白結合型）和奈達鉑藥物過敏導致水皰樣表現皮膚毒性反應[3]。第4周期，患者停用化療，僅使用替雷利珠單抗治療，患者無類似皮膚毒性出現，基本可排除替雷利珠單抗導致的可能。根據《個例藥品不良反應收集和報告指導原則》，紫杉醇（白蛋白結合型）和奈達鉑與嚴重皮膚反應存在合理時間關系，第2周期及第3周期再次使用不良反應再次出現（再激發陽性），第4周期停藥反應消失（去激發陽性），說明書及相關文獻均有過敏反應和皮膚毒性的報道，已排除原發疾病的可能，關聯性評價為肯定相關。

2.2 免疫治療導致BP的臨床特征

BP是一類罕見的且威脅生命的累及皮膚和黏膜的自身免疫性皮膚疾病，可由藥物誘發產生，常見的有維格列汀、青霉素類、袢利尿劑等[4]。根據有關報道，PD-1/PD-L1導致大皰性類天皰瘡，病理檢查顯示表皮下水皰，有嗜酸性粒細胞浸潤、少見中性粒細胞，免疫熒光檢查示IgG/C3基底膜帶呈線性沉積，抗BP180抗體顯著升高。PD-1/PD-L1抑制劑相關BP早期可表現為散在性水皰、濕疹樣紅斑、瘙癢等，相比其他皮膚不良反應，其潛伏期較長，從治療到皮損出現的時間約為5～8個月。與其他藥物導致BP不同，PD-1/PD-L1抑制劑停藥后數月，BP癥狀可能會出現持續和反復。此患者在第1周期免疫治療后即出現皮損癥狀，第2周期用藥當天即出現加重情況，靜脈激素治療1周的時間即出現快速好轉，與既往報道免疫相關BP表現不同，不符合替雷利珠單抗導致BP的特征。第4周期患者單用替雷利珠單抗治療，未出現類似皮膚反應，確證患者嚴重皮損癥狀非免疫治療導致的BP。

2.3 紫杉醇（白蛋白結合型）和奈達鉑導致皮膚毒性臨床特征及治療

根據報道，紫杉醇類藥物導致皮膚毒性，常見的有皮疹、皮炎、蕁麻疹、紅板、瘙癢等，多為輕度反應，罕見Stevens-Johnson 綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等嚴重皮膚毒性[5]。白蛋白結合型紫杉醇以納米微粒白蛋白為載體，不需要使用特殊溶劑，且對腫瘤組織有一定的靶向性，其安全性相對紫杉醇注射液大幅提高。根據說明書所示，皮膚癥狀多在開始的幾個療程用藥后2～3 d出現。在中國進行的白蛋白結合型紫杉醇隨機對照臨床試驗中，3%病人在本藥給藥當天出現1 度或2 度皮膚過敏反應，表現為皮膚瘙癢、皮疹，無≥3級嚴重皮膚反應。奈達鉑說明書示偶見皰疹皮膚反應，有關研究顯示，奈達鉑臨床皮膚不良反應多見皮膚發紅、皮疹、瘙癢等局部過敏癥狀，發生時間多在用藥24 h內。患者第1周期治療用藥當天即出現皮膚毒性，可能皮膚癥狀為化療藥物過敏反應累計皮膚所致。化療藥物過敏導致的皮膚毒性，需要停用可疑致敏藥物，主要使用糖皮質激素治療，病情緊急靜脈給藥，病情較輕可口服或者局部外用，同時輔以口服抗組胺藥和外用潤膚劑治療。一般病情在短期內即可得到控制，病情緩解后糖皮質激素需要逐漸減量，對于有感染指針的患者，及時加用抗生素。

3 總 結

紫杉醇（白蛋白結合型）和奈達鉑標準化模式的化療后導致此類嚴重皮膚反應尚未有相關報道，此病例的臨床治療經驗希望對紫杉醇（白蛋白結合型）和奈達鉑的安全合理使用有所幫助。此外，PD-1/PD-L1抑制劑由于其顯著療效，單用、聯合化療或靶向藥物用于多種腫瘤的治療。此三類藥物均可導致皮膚不良反應，臨床藥師應該加強對各類皮膚毒性的臨床特征認識，及時準確鑒別不良反應相關藥物，調整腫瘤治療方案，保障患者安全合理用藥。

參考文獻

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[3]楊德艷，王春英，叢斌斌，等.1例注射用紫杉醇（白蛋白結合型）引起嚴重皮膚過敏反應[J ] .中國老年保健醫學，2015，13（3）：82-83.

[4]王婷婷，任虹，胡文龍，等.藥物誘發的大皰性類天皰瘡一例[J].中國麻風皮膚病雜志，2022，38（11）：814-816.

[5]馬力，時俊鋒，童寧.紫杉醇類藥物的不良反應研究[J].中國藥房，2018，29（21）： 3014-3017.

作者簡介

陳雨，碩士研究生，初級藥師，研究方向為藥理學。

（責任編輯：劉憲銀）