丁基苯酞聯合巴曲酶治療腦梗死患者的療效及對血清HIF-1α 及S-100B 蛋白的影響研究

夏麗玲

腦梗死發病率高, 且致殘、致死率高, 嚴重危害著人民的健康和生活。腦梗死、腦出血是腦中風的常見類型, 占60%～80%。因此, 在腦損傷后, 應盡早疏通堵塞的血管, 恢復腦組織灌注, 改善腦損傷后的腦神經功能。在美國, 只有21.5%的患者在發病3 h 內接受了緊急的治療, 而在中國, 只有2.4%的患者接受了阿替普酶靜脈溶栓治療［1］。大部分急性腦梗死患者無法在窗口進行溶栓, 導致其致殘、致死率高, 對患者家屬和社會造成巨大的心理負擔。急性腦梗死后腦缺血損傷機制十分復雜, 包括炎癥、神經元壞死、再灌注損傷、神經功能損害等。S-100B 蛋白是分子量小的酸性鈣結合蛋白, 為中樞神經系統中的活性物質, 可反映腦損傷程度, 對促進神經生長與修復意義重大。HIF-1α可以促進惡性細胞生長、浸潤和轉移。抗血小板聚集、穩定斑塊、控制危險因子等措施已成為當前腦梗死治療中的一個重要課題。丁基苯酞是中國一種由天然植物西芹的種子提取而成的3-正丁基苯酞。丁基苯酞能顯著促進缺血區血管的新生, 其作用機理是改善缺血區微循環, 增加缺血區腦血流量, 使其恢復到正常狀態。巴曲酶是一種強效的單組分降纖溶栓藥物, 對腦梗死有良好的療效, 可以促進內皮細胞的合成, 增加血漿原活化素含量, 而血漿原活化素能和血漿纖維蛋白原Aα 相結合, 加快纖維蛋白原的分解, 降低血液粘稠程度, 防止血栓形成；同時, 巴曲酶也能使纖溶酶原活化抑制物1 含量下降, 發揮溶栓作用。另外血液粘度下降能抑制紅細胞沉降, 繼而使得血管阻力減小, 提高腦組織氧利用率, 改善腦組織微循環。本研究分析了丁基苯酞聯合巴曲酶治療急性腦梗死的療效, 具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2022 年1～12 月收治的60 例急性腦梗死患者, 根據隨機數字表法分為對照組與觀察組, 每組30 例。對照組男19 例, 女11 例；年齡51～78 歲, 平均年齡(65.12±4.71)歲。觀察組男18 例,女12 例；年齡56～79 歲, 平均年齡(65.56±4.56)歲。兩組患者的一般資料比較, 差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經倫理批準。納入標準：病癥及檢查結果均符合診斷標準；心電圖異常；首次發病；無嚴重并發癥及死亡患者；梗死體積≤15 cm3；發病至到院時間≤72 h；耐受研究療法；對所有患者進行評估和隨訪, 患者及家屬均知道、承認研究內容, 自愿參加研究。排除標準：合并腦疝、腦出血、感染性疾病、凝血功能障礙及其他；臨床表現為意識障礙, 瞳孔散大或縮小；處于深度昏迷患者；嚴重心肺疾病及全身炎癥反應；最近3 個月有手術史、顱內出血史、部外傷史等患者。

1.2 方法 對照組患者給予常規治療, 包括保護神經功能、調節血脂、抗血小板聚集等藥物治療, ①口服阿司匹林腸溶片0.1 g/次, 1 次/d；口服氯吡格雷75 mg/次, 1 次/d。②神經節苷脂20 mg/d 靜脈滴注,長春西汀注射液40 mg/d 靜脈滴注。③口服阿托伐他汀鈣片20 mg/次, 每晚1 次。觀察組在對照組基礎上增加丁基苯酞聯合巴曲酶治療。巴曲酶注射液(北京托畢西藥業有限公司, 國藥準字H20030295)首日劑量為10 BU/次, 加入至100 ml 生理鹽水中靜脈滴注, 之后以5 BU/次劑量維持治療, 1 次/d。丁基苯酞選擇丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司, 國藥準字H20100041)靜脈滴注, 100 ml/次, 2 次/d。兩組患者均持續治療2 周。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組腦動脈血流速度、基底動脈血流速度, 治療前后血清超敏C 反應蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神經功能缺損評分,治療效果、不良反應發生情況。療效判定標準：顯效：癥狀體征消失, 神經功能缺損評分降低>90%, 生活可自理；有效：神經功能缺損評分、癥狀體征等改善50%～90%, 生活部分自理；無效：達不到以上標準。總有效率=顯效率+有效率［2］。神經功能缺損評分范圍0～42 分, 分數越高神經缺損情況越嚴重。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組腦動脈血流速度、基底動脈血流速度比較觀察組腦動脈血流速度(65.21±4.21) ml/min、基底動脈血流速度(36.56±3.12) ml/min 均大于對照組的(49.51±2.91)、(23.12±2.21)ml/min, 差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腦動脈血流速度、基底動脈血流速度比較( ±s, ml/min)

表1 兩組腦動脈血流速度、基底動脈血流速度比較( ±s, ml/min)

注：與對照組比較, aP<0.05

組別 例數 腦動脈血流速度 基底動脈血流速度觀察組 30 65.21±4.21a 36.56±3.12a對照組 30 49.51±2.91 23.12±2.21 t 16.803 19.253 P 0.000 0.000

2.2 兩組治療前后血清超敏C 反應蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神經功能缺損評分比較 治療前,兩組患者血清超敏C 反應蛋白、HIF-1α、S-100B蛋白水平及神經功能缺損評分比較, 差異無統計學意義(P>0.05)；治療后, 兩組血清超敏C 反應蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神經功能缺損評分均低于本組治療前, 且觀察組顯著低于對照組, 差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清超敏C 反應蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神經功能缺損評分比較( ±s)

表2 兩組治療前后血清超敏C 反應蛋白、HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神經功能缺損評分比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與對照組治療后比較, bP<0.05

組別 例數 時間 超敏C 反應蛋白(mg/L) 神經功能缺損評分(分) HIF-1α(pg/ml) S-100B 蛋白(μg/L)觀察組 30 治療前 12.13±1.91 16.13±3.91 366.78±101.12 1.78±0.46治療后 3.56±1.01ab 6.56±1.21ab 220.12±20.23ab 0.56±0.13ab對照組 30 治療前 12.16±1.78 16.23±3.78 366.21±101.56 1.78±0.46治療后 6.21±1.21a 10.53±1.67a 278.56±35.67a 0.90±0.25a

2.3 兩組治療效果比較 觀察組治療顯效14 例、有效15 例、無效1 例, 對照組治療顯效10 例、有效13 例、無效7 例。觀察組治療總有效率96.67%高于對照組的76.67%, 差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療效果比較［n, n(%)］

2.4 兩組不良反應發生情況比較 兩組治療過程中均未見不良反應。

3 討論

腦梗死為患者腦組織血液供應障礙而引起腦組織壞死、軟化, 可導致患者認知能力減退、神經功能損害、運動和語言障礙等。由于腦水腫造成大腦局部供血不足, 使得神經細胞出現死亡或凋亡現象, 進而引發一系列神經系統疾病。腦梗死是一種常見的疾病, 多出現在安靜的睡眠中, 有些患者一覺醒來就會出現口鼻扭曲、下半身癱瘓癥狀, 這種病往往出其不意；也有一些患者會出現肢體麻木、說話不清、惡心、頭暈、惡心、血壓波動等癥狀, 這些癥狀都是輕微的和短暫的, 因此很容易被忽略。腦梗死的臨床癥狀根據部位、區域的不同而有差異, 主要特點有：①發作急促, 多在患者睡覺或安靜休息時出現, 發作持續幾個小時, 或1～2 d 后病情達到高峰；②發病后出現頭暈、耳鳴、半身不遂等癥狀, 可以是單腿, 也可以是雙腿, 還可能出現吞咽困難、言語不清, 病情嚴重者會出現意識模糊等, 具體表現因人而異。頭顱CT 掃描在臨床上的應用價值較高,通過頭顱CT 可以對腦梗死的病灶大小和病灶位置進行判斷, 診斷的準確性很高。因此, CT 可以明確診斷腦梗死, 同時也可以排除腦出血等病理性疾病。由于腦出血與腦血栓在疾病的初期是有區別的, 所以處理的方式也是不一樣的。腦梗發病24 h 內, 病灶為8 mm以下, 或病灶位于腦干、小腦, 腦 CT 不能確診, 必要情況下, 需在短時間內進行復查, 以確保疾病的治療。引起腦梗死的主要原因有：①高血壓是導致腦梗死的一個重要原因, 患者的血壓升高會導致小動脈硬化, 同時腦灌注壓也會隨之升高, 經反射會使腦血管平滑肌收縮, 從而使其阻力增大, 提高腦血流量。當腦血管受到高血壓的影響, 動脈壁的結構會產生明顯的代償, 不但平滑肌出現肥大、增生等癥狀, 而且血管壁也會不斷增厚, 此時腦血管也會持續升高到較高血壓, 患者對動脈壓的代償能力也會逐漸下降, 不能獲得足夠的腦灌注, 腦組織缺血更加嚴重。②當患者患有糖尿病, 會引起體內的脂肪代謝出現異常, 逐步合成膽固醇, 從而引起動脈粥樣硬化的加重, 最終發展成為腦梗死。而且,隨著血糖的升高, 患者的微循環會變得不穩定, 血液流速會變得緩慢, 很有可能會出現血栓。當患者的血液粘度增大時, 就會出現冠狀動脈供血不足、顯著的心肌缺血癥狀、心功能不全及腦供血不足, 失代償后就會引起腦梗死。因此, 糖尿病也是導致腦梗死的一個主要原因, 對其進行有效的控制顯得尤為重要。③在心臟和大腦的缺血性疾病中, 有一個共同的病理學基礎：動脈粥樣硬化。在臨床上, 大部分的腦梗死患者都會有心肌梗死的病史, 所以很有可能會發生冠心病。根據有關文獻的分析, 在沒有冠心病的情況下, 會在心電圖上發現, 腦梗死發作后表現為無癥狀心肌梗死。因此, 在臨床上對冠狀動脈疾病也要做好預防。④高血脂對腦梗死有沒有影響, 其是否是一個風險因素, 目前尚不清楚。然而, 高低密度脂蛋白(LDL)血癥、心肌缺血等, 都會成為腦梗死的危險因素, 也證明了高脂血癥的可能。其實, 高血脂是引起冠心病的直接原因, 而冠心病又是腦梗死的危險因素, 因此, 在預防腦梗死的過程中, 必須及早發現高血脂并及早治療。

急性腦梗死患者一般預后不良, 造成預后不良的原因主要是缺氧缺血性腦組織和神經組織均受損, 因此, 治療急性腦梗死時應盡快恢復大腦缺血缺氧病變區域血流灌注, 提高腦組織供氧和供血, 保護腦組織和有關神經, 探討更安全、高效的治療方案, 改善預后,這對急性腦梗死患者來說是非常有意義的。急性腦梗死患者機體凝血功能障礙、血漿粘度升高是神經元受損的主要因素, 改善人體高凝狀態、預防血栓可有效地治療急性腦梗死［3］。

巴曲酶是來源于毒蛇毒液的純度很高的類凝血酶樣物質, 又名去纖維蛋白酶, 能明顯降低血液的粘稠度, 抑制和溶解血栓, 對急性缺血性疾病有明顯療效。并且巴曲酶能夠通過下調熱休克蛋白32 和熱休克蛋白70 的表達來減輕缺血損傷, 對血管內皮細胞有保護作用［4］。

丁基苯酞是國內自行研制的缺血性腦梗死治療藥物, 其可以通過減少花生四烯酸含量, 提高腦部血管內皮一氧化氮及前列環素含量, 繼而降低細胞內鈣離子含量, 提高抗氧化酶的活性, 抑制有害自由基的產生, 對線粒體和神經細胞具有保護作用, 通過緩解炎癥反應, 減少腦細胞凋亡。同時, 丁基苯酞也能使呼吸鏈復合酶Ⅳ含量增加, 保護線粒體的功能, 改善腦部缺血區域微循環, 使缺血區域的腦血流增加, 繼而緩解缺血缺氧給神經功能帶來的負面影響［5］。本次結果顯示, 觀察組腦動脈血流速度、基底動脈血流速度均大于對照組, 差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組治療總有效率高于對照組, 差異有統計學意義(P<0.05)。兩組治療過程中均未見不良反應。分析原因, 丁基苯酞對黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶反應體系超氧陰離子自由基有抑制作用, 可減少氧化應激反應, 以增強血管內皮功能, 增加局部血流量, 再加上巴曲酶優良的抗凝作用, 可改善人體高凝狀態, 從而縮小腦梗死面積［6,7］。本次研究治療后, 兩組神經功能缺損評分均低于本組治療前, 且觀察組神經功能缺損評分顯著低于對照組, 差異有統計學意義(P<0.05)。說明丁基苯酞與巴曲酶聯合應用可明顯改善急性腦梗死患者的神經功能。分析是由于丁基苯酞在急性缺血過程中通過增加呼吸鏈復合酶Ⅳ的水平而對線粒體起保護作用, 進而緩解神經損傷［8,9］。丁基苯酞對腦組織有保護作用, 能抑制血小板聚集, 減輕腦水腫, 保護線粒體［10-12］。丁基苯酞聯合巴曲酶通過增加新生血管、改善微循環等作用機理, 可以降低神經細胞的死亡, 減輕神經損害的程度, 從而促進神經功能恢復。同時丁基苯酞聯合巴曲酶可有效改善患者凝血功能, 降低血小板水平, 促進腦血液循環, 并減輕機體炎癥狀態, 從而改善神經功能和預后［13-15］。

HIF-1α 在機體缺氧時高表達, 在氧調控的信號傳導通路中發揮著重要的作用, 其能提高能量代謝, 保護腦細胞和神經功能, 故HIF-1α 含量的升高表明腦組織缺氧缺血［16,17］。S-100B 蛋白為酸性的小分子鈣結合蛋白, 以中樞和周圍神經系統神經膠質細胞為主,急性腦梗死患者發病早期因細胞機械性壞死, 血腦屏障被破壞, 中樞神經進行性損害, 導致S-100B 蛋白大量釋放, 因此, 其含量可以反映中樞神經細胞損傷的程度, 能對患者的病情、治療效果和預后進行判斷［18,19］。本研究結果表明, 治療后, 兩組血清HIF-1α、S-100B蛋白水平均低于本組治療前, 且觀察組血清HIF-1α、S-100B 蛋白水平顯著低于對照組, 差異有統計學意義(P<0.05)。說明丁基苯酞和巴曲酶聯合使用可明顯減輕急性腦梗死的腦損傷程度, 提高神經功能, 應用丁基苯酞可抑制頸動脈內中膜的增厚和炎癥反應, 繼而推遲了動脈粥樣硬化的發生和發展, 其作用機理可能與其降低HIF-1α、S-100B 蛋白的含量有關［20］。丁基苯酞與巴曲酶聯用對急性腦梗死有明顯的效果。

綜上所述, 丁基苯酞聯合巴曲酶對于急性腦梗死的治療效果確切, 可改善患者HIF-1α、S-100B 蛋白水平及神經功能、預后, 且無明顯不良反應, 值得推廣。