川崎病患兒急性期血脂水平與冠脈病變關(guān)系的研究

張惠 張曉斌 陳俊義

川崎病（Kawasaki disease，KD）病因不明確、發(fā)病機制尚未完全清楚，該病是以全身性血管炎及免疫性血管壁損傷為主要病理變化的綜合性疾病。其主要臨床特點為發(fā)熱、球結(jié)合膜無菌性充血、口唇改變和頸淋巴結(jié)腫大等，可導(dǎo)致心、肺、腦、消化系統(tǒng)、關(guān)節(jié)等多系統(tǒng)損害。未診治者冠狀動脈病變概率已由15%～20%上升到20%～25%，此病容易形成冠狀動脈炎癥細(xì)胞浸潤、血管擴(kuò)張、管壁增厚、血栓形成、動脈瘤、管腔阻塞等病變，導(dǎo)致心肌梗死、冠脈瘤破裂，甚至心源性休克、猝死[1-4]。KD 全世界均有發(fā)生，在亞裔人群發(fā)病率更高，與日本及美國情況相仿；在我國，KD 的發(fā)病率已經(jīng)超過了風(fēng)濕熱（rheumatic fever，RF）和暴發(fā)性心肌炎，是獲得性心臟病的主要原因，發(fā)病年齡以嬰幼兒多見，男多于女[5]。該病除在小兒時期引起冠狀動脈病變外，近年來，國內(nèi)研究顯示，KD 患兒不論有無冠狀動脈病變，其青少年期甚至成人期，出現(xiàn)動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、冠心病、缺血性心臟病、心源性休克及心源性猝死的風(fēng)險均顯著增加[6]。目前對KD 患兒急性期血脂水平與冠脈病變關(guān)系的報道相對較少，而血脂代謝異常正是KD 患兒日后發(fā)生心血管疾病的危險因素之一。有研究顯示，總膽固醇（total cholesterol，TC）的升高可降低紅細(xì)胞變形性（出現(xiàn)紅細(xì)胞功能障礙），增多白細(xì)胞活化數(shù)（氧自由基及蛋白酶增多），影響血管內(nèi)皮功能[7]。高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）是生物體內(nèi)唯一防止AS 的脂蛋白，能防止低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）沉積在血管壁、形成動脈硬化斑塊，能將血液中沉積的脂類攜帶到肝臟進(jìn)行分解代謝、最終排出體外，降低心血管事件發(fā)生率及危險性；HDL-C的作用機制包括促膽固醇逆轉(zhuǎn)運、抗炎、抗氧化、抗血栓、促纖溶等，有助于保護(hù)并修補受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞；因而HDL-C 被認(rèn)為是AS、冠心病的保護(hù)因子，高三酰甘油（triglyceride，TG）與低HDL-C 水平則均是AS、冠心病重要危險因素之一[8]。KD 患兒血脂形成或代謝異常可引起機體的血管內(nèi)皮功能紊亂，TG、TC、LDL-C、HDL-C 水平與冠脈病變患者C 反應(yīng)蛋白（C-reactionprotein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等炎癥指標(biāo)相關(guān)，提示全身炎癥反應(yīng)可能會引起KD 早期血脂異常。KD 為全身血管炎性病變，全身炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致血脂異常，而血脂異常為心血管疾病危險因素，故需研究KD 急性期患者血脂水平與冠脈病變的關(guān)系，本研究探討是否可以將血脂水平作為KD 監(jiān)測指標(biāo)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020 年1 月—2022 年7 月福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院兒科收治的47 例KD 患兒資料。本研究體現(xiàn)了《川崎病的診斷指南（第6 次修訂版）》[9]的臨床參考及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。所有的患兒均做了心臟彩超檢查。根據(jù)《實用兒科學(xué)》[10]中冠狀動脈有無擴(kuò)張的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將所有患者分為冠脈病變組（23 例）和冠脈正常組（24 例）。本研究經(jīng)福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（SL-2023Y107-01）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒均進(jìn)行心臟彩超檢查，并符合《實用兒科學(xué)》[10]中冠狀動脈有無擴(kuò)張的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患兒認(rèn)知行為正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：各臟器嚴(yán)重衰竭者；資料不全，中途退出者。

1.2 方法

所有KD 患兒在入住兒科時及時采集相關(guān)病史及進(jìn)行體格檢查，空腹采血，用氧化酶法測定TG、TC，用直接法測定LDL-C、HDL-C。全部試劑盒產(chǎn)自貝克曼庫爾特公司股份有限公司。由心臟超聲科醫(yī)師用飛利浦EPIQ7C型彩色超聲診斷儀檢測。患者需要保持安靜且平臥，根據(jù)冠狀動脈內(nèi)徑大小分組，以下為冠狀動脈擴(kuò)張的診斷標(biāo)準(zhǔn)，（1）正常：未發(fā)現(xiàn)冠脈擴(kuò)張。（2）輕度：瘤樣細(xì)胞增大，且范圍明顯受限，但內(nèi)徑＜4 mm。（3）中度：可為單發(fā)、多發(fā)或廣泛性，內(nèi)徑為4～7.9 mm。（4）重度：巨瘤內(nèi)徑≥8 mm，多為廣泛性，而且可累及一支以上[10]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以（）表示，采用t檢驗；不符合正態(tài)分布者以[M（P25，P75）]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

共納入47 例KD 患兒，其中男童27 例（57.45%），女童20 例（42.55%）；平均年齡為（5.50±1.75）歲；年齡0～1歲4 例（8.51%），2～3 歲25 例（53.19%），4～7 歲18例（38.30%）；TG 1.37（1.07，1.83）mmol/L，TC 3.44（2.95，4.30）mmol/L，HDL-C 0.62（0.49，0.80）mmol/L，LDL-C 2.07（1.72，2.50）mmol/L。根據(jù)超聲心動圖顯示分為冠脈病變組（23 例）與冠脈正常組（24 例）。其中，冠脈病變組男童13 例，女童10 例，年齡2～5 歲，平均（5.57±0.53）歲；年齡0～1 歲0 例，2～3 歲14例（52.17%），4～7 歲9 例（39.13%）。冠脈正常組男童14 例，女童10 例；年齡1～6 歲，平均（5.57±0.83）歲；年齡0～1 歲4 例（16.67%），2～3 歲11 例（45.83%），4～7歲9 例（37.50%）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組血脂參數(shù)的比較

KD 患兒急性期（1～9 d 病程）冠脈病變組TG、TC、LDL-C 水平均高于冠脈正常組，冠脈病變組HDL-C 水平低于冠脈正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 冠脈正常組與冠脈病變組血脂參數(shù)的比較[mmol/L，M（P25，P75）]

3 討論

1967年日本川崎富作首次報道了KD[11]。KD病因不明確、發(fā)病機制尚未完全清楚，是以全身性血管炎及免疫性血管壁損傷為主要病理變化的綜合性疾病，容易形成冠狀動脈炎癥細(xì)胞浸潤、血管擴(kuò)張、管壁增厚、血栓形成、動脈瘤、管腔阻塞等病變，導(dǎo)致心肌梗死、冠脈瘤破裂，甚至心源性休克、猝死。該病除在小兒時期引起冠狀動脈病變外，最近的研究還表明，KD 患兒不論有無冠狀動脈病變，其青少年期甚至成人期都會出現(xiàn)AS、冠心病、缺血性心臟病及心源性猝死的風(fēng)險率都顯著增高[6-8]。目前KD 并發(fā)冠狀動脈病變機制并不明晰，許多學(xué)者認(rèn)為，高血脂是循環(huán)系統(tǒng)疾病的危險因素，脂質(zhì)代謝異常影響血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能[12]。有研究說明，KD 患兒的TC、LDL-C 水平明顯異常[13]。HDL-C能保護(hù)和修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞，LDL-C 卻會削弱血管內(nèi)皮功能[14]。血脂進(jìn)入內(nèi)膜下發(fā)生氧化修飾，與LDL-C一樣，具有保護(hù)作用的HDL-C 經(jīng)氧化修飾后，可被巨噬細(xì)胞吞噬，形成泡沫細(xì)胞，加速脂肪沉積；氧化修飾脂質(zhì)可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；氧化修飾脂質(zhì)成為抗原，激活機體免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤持續(xù)增加、炎癥因子大量分泌，是KD 患兒免疫性血管壁損傷及全身性血管炎病理過程。KD 患兒的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能障礙，血管壁的通透性增加，又因脂質(zhì)沉積、膽固醇結(jié)晶沉積、局部鈣化、炎癥細(xì)胞浸潤等綜合作用，導(dǎo)致血管壁更脆弱，血管壁的彈性更差，降低血管對血流壓力的耐受力，冠狀動脈內(nèi)膜被狹窄引起的機械應(yīng)力弱化，惡性循環(huán)，形成冠狀動脈擴(kuò)張及動脈瘤[15]。

本研究結(jié)果顯示，KD 患兒急性期（1～9 d 病程）階段冠脈病變組TG、TC、LDL-C 水平均高于冠脈正常組，冠脈病變組HDL-C 水平均低于冠脈正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明血脂與冠脈損傷有密切聯(lián)系，這符合OU 等[16]研究結(jié)果。胡華燕等[17]研究表明，冠脈病變與血脂異常之間呈正相關(guān)。因此對于KD 患兒應(yīng)當(dāng)早期嚴(yán)密監(jiān)測血脂變化，甚至可通過其變化情況，早期預(yù)測患者冠狀動脈有無病變，進(jìn)而通過早期調(diào)整血脂水平促進(jìn)冠脈病變的修復(fù)或防治冠脈病變發(fā)生。在胡華燕等[17]結(jié)果中，與冠脈正常組比較，冠脈病變組的TG 水平在疾病的早期階段以及恢復(fù)期階段都更為突出（P＜0.01）。此外，膽固醇（cholesterol，CHOL）的增加與HDL-C 的減少之間存在著一定的關(guān)聯(lián)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而載脂蛋白A-1（apolipoprotein A1，ApoA1）、載脂蛋白B（apolipoproteinB，ApoB）、LDL-C 所出現(xiàn)的異常差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。文中指出，經(jīng)過大量的研究與分析后，高血脂水平可以直接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常運行，其中HDL-C 水平可以提供良好的防御效果，但是LDL-C 水平則可以減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的防御效果。學(xué)界認(rèn)為，在KD 中，血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能存在持續(xù)的異常，這是一種新的危險因素，可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)AS 以及缺血性心臟病[18]。患兒在進(jìn)行心臟超聲檢查后，KD 患兒不論有無冠狀動脈病變，在恢復(fù)期都會有血管內(nèi)皮功能障礙。然而，血管內(nèi)皮功能障礙與冠狀動脈損傷之間存在緊密聯(lián)系[19]。有學(xué)者還指出，HDL-C 水平的降低可能與患兒血管內(nèi)皮損害的出現(xiàn)有關(guān)[20]。此外，國內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為，KD 患兒急性期有顯著的血脂代謝紊亂出現(xiàn)，其血清HDL-C、TG 水平的陽性率和特異性均較CRP 和ESR 高，而TG 水平的增高更持久，是導(dǎo)致心血管損傷的重要危險因素[21]。已有研究表明，KD 患兒血清HDL-C 水平值在急性期結(jié)束后在統(tǒng)計上處于很低的狀態(tài)，并且這種狀態(tài)會持續(xù)到KD 病癥恢復(fù)后的數(shù)年[22]。載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）是多種脂蛋白的重要組分，對脂蛋白的結(jié)構(gòu)、功能及代謝具有重要的調(diào)控作用，特別是ApoA1，通過激活磷脂酰化酶，促使HDL 將游離型膽固醇從外周組織中攝取并轉(zhuǎn)化為膽固醇酯。已有研究顯示，ApoA1 與HDL-C 水平呈正相關(guān)，提示ApoA1 可能參與冠心病的發(fā)生發(fā)展[23]。載脂蛋白B100（apolipoproteinB100，ApoB100）在血液中扮演著重要的角色，是一種載脂蛋白，它的功能是與血液中的LDL 受體形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，從而促進(jìn)血液的正常循環(huán)。然而，在KD 患兒中，ApoB100 的濃度并不會受到影響，這種情況的存在可能源自患兒不同的疾病類型以及發(fā)病年齡的誘導(dǎo)機制。但是，關(guān)于ApoB100 與KD 患兒冠狀動脈病變之間的影響，本研究有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行探討。

但由于本研究病例數(shù)有限，付永萍[24]研究結(jié)果顯示，早期血脂紊亂與冠脈病變關(guān)系不大，因而KD 患兒并發(fā)冠脈病變同血脂關(guān)系應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行隨機對照、多中心、大規(guī)模臨床研究。此外研究還指出，KD 患兒急性期的TC、HDL-C 和LDL-C 水平都比正常對照組和恢復(fù)期KD 患兒的TC 和TG 水平更低（P＜0.05），而TG 水平與正常對照組與恢復(fù)期的KD 患兒比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[24]。另外，恢復(fù)期KD 患兒的HDL-C 水平也較正常對照組低（P＜0.05）；恢復(fù)期KD 患兒的TC、TG、LDL-C 水平與正常對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究結(jié)果顯示，KD 患兒在發(fā)病初期有血脂代謝異常出現(xiàn)，而早期的血脂代謝異常也有可能是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的結(jié)果。KD 患兒在疾病的早期，其TC、HDL-C 和LDL-C 水平較冠脈正常組降低，這說明在KD 發(fā)病的早期，患兒就已經(jīng)存在了血脂的異常。目前，對KD 患者的血脂代謝紊亂的調(diào)查和研究仍然相當(dāng)有限，其給出的結(jié)論也存在分歧。一些學(xué)者認(rèn)為，KD 患兒的HDL-C 水平在急性期會下降，而TC和LDL-C 水平卻沒有改變[25]。有學(xué)者則提出，KD 患兒的HDL-C 和TC 水平在急性期會降低，但TG 水平與健康兒童組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[26]。研究發(fā)現(xiàn)，KD 患兒血液中的HDL-C、TG、TC 和LDL-C 水平與冠狀動脈病變的相關(guān)因素，如CRP 和ESR 存在密切聯(lián)系[27]。這表明KD 患兒早期的血脂代謝障礙很可能源自全身的炎癥反應(yīng)。在恢復(fù)期，KD 患兒的TC、LDL-C 水平都會慢慢回歸到正常水準(zhǔn)；但血清中HDL-C 的水平卻依舊偏低，這表明了即便在KD 恢復(fù)期，患兒還是會有血脂代謝異常的情況發(fā)生，而血脂代謝異常也將直接導(dǎo)致人體的血管內(nèi)皮機能的失調(diào)。然而，HDL-C 水平不僅具有顯著的抗氧化、抗炎的特性，它也能夠幫助保護(hù)血管內(nèi)皮功能，從而減輕KD 患者在恢復(fù)期和后期的血管內(nèi)皮功能障礙癥狀。因此，可以看出，KD 患兒的血清HDL 處于較低的狀態(tài)，這很可能是由于血管內(nèi)皮功能障礙引起的，因此對KD 患兒進(jìn)行血脂監(jiān)測隨訪具有十分重要的意義與價值；同時還要重點檢測HDL-C 水平，并注意預(yù)防心血管意外事件的發(fā)生。

綜上所述，檢測KD 患兒在急性期的血脂水平，對KD并發(fā)冠脈病變的早期診斷有一定幫助，可以將血脂水平作為KD 重要監(jiān)測指標(biāo)，具有理想的應(yīng)用價值。