咽喉反流性疾病發(fā)病機(jī)制與治療的研究進(jìn)展

王太保,楊 丹,梁冰雨,王 琴 綜述 廖晨鐘,張 晨 審校

咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal reflux disease, LPRD)是指胃腸內(nèi)容物反流到食管上括約肌(upper esophageal sphincter, UES)以上部位引起一系列癥狀和體征的總稱。嚴(yán)重的LPRD是咽喉部惡性腫瘤的危險因素,并與慢性滲出性中耳炎、慢性鼻竇炎、過敏性鼻炎、哮喘、特發(fā)性肺纖維化等疾病相關(guān)[1]。不同病理生理機(jī)制導(dǎo)致LPRD的臨床癥狀和治療效果可能存在區(qū)別。該文對LPRD現(xiàn)有發(fā)病機(jī)制及致病因素進(jìn)行綜述,介紹現(xiàn)有治療方法的優(yōu)缺點,為未來治療LPRD提供新方向。

1 發(fā)病機(jī)制

LPRD是一種多因素綜合征,發(fā)病因素可歸納為兩大類:① 反流理論:抗反流屏障結(jié)構(gòu)破壞和黏膜保護(hù)屏障損傷。② 反射理論:食管酸刺激引起迷走神經(jīng)反射致咽喉黏膜損傷。此外,LPRD發(fā)生還與幽門螺桿菌、患者自身的年齡、性別、體型、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等因素有關(guān)(圖1)。

圖1 LPRD主要的發(fā)病機(jī)制

1.1 反流理論胃腸內(nèi)容物(包括鹽酸、胃蛋白酶、膽汁酸、膽汁鹽、胰酶及胃腸道細(xì)菌)反流損傷咽喉部黏膜導(dǎo)致抗反流屏障的結(jié)構(gòu)和功能異常,從而導(dǎo)致LPRD的發(fā)生。

1.1.1反流發(fā)生的動力學(xué)機(jī)制 UES、食管下括約肌(lower esophageal sphincter, LES)、膈腳、膈食管韌帶、食管與胃底間的銳角(His角)和胃食管閥瓣是構(gòu)成抗反流屏障的主要結(jié)構(gòu),其破壞是LPRD發(fā)生的解剖學(xué)基礎(chǔ)。食管-UES收縮反射是抗反流的保護(hù)機(jī)制,然而,食管酸刺激會造成該收縮反射敏感性降低及食管清除功能障礙[2],此時反流物更易于進(jìn)入咽喉部并導(dǎo)致炎癥反應(yīng),進(jìn)一步減弱抗反流能力[3],兩者形成惡性循環(huán)。LES功能障礙導(dǎo)致LPRD發(fā)生的機(jī)制有[4]:① 暫時性LES松弛學(xué)說:LES松弛頻率增加或每次松弛時反流頻率的增加會導(dǎo)致異常反流。② LES低壓學(xué)說:LES收縮導(dǎo)致壓力增加可防止反流發(fā)生,而當(dāng)LES壓力降低和(或)胃內(nèi)壓力增高時會發(fā)生反流。研究[4]認(rèn)為LES低壓在LPRD發(fā)病過程中發(fā)揮中樞調(diào)節(jié)作用。③ 食管裂孔疝(hiatal hernia, HH)學(xué)說:HH導(dǎo)致患者LES水平的高壓帶壓力降低,降低了LES松弛發(fā)生的閾值,誘發(fā)暫時性LES松弛,也可造成食管蠕動、清除功能、反酸頻率及酸暴露時間異常,增加發(fā)病機(jī)會。

1.1.2反流物引起咽喉部黏膜損傷的機(jī)制 鹽酸和胃蛋白酶反流是導(dǎo)致LPRD的最主要因素,它們能夠直接引起咽喉部上皮細(xì)胞損傷、纖毛功能紊亂、炎癥反應(yīng)及局部贅生物形成[5]。鹽酸損傷咽喉部黏膜的機(jī)制包括:① 碳酸酐酶Ⅲ可催化生成碳酸氫根離子以調(diào)節(jié)咽喉部pH值,并減少胃蛋白酶原的激活。反流物的浸潤能夠?qū)е绿妓狒涪蟮谋磉_(dá)降低,削弱其調(diào)節(jié)能力,導(dǎo)致咽喉部黏膜損傷。② 鹽酸反流降低鈣黏蛋白E表達(dá),造成細(xì)胞間的黏附連接和極性破壞以及胃蛋白酶和胃酸擴(kuò)散,損傷咽部細(xì)胞。胃蛋白酶作為另一個導(dǎo)致LPRD的重要因素,不存在于正常人的咽喉部,而LPRD患者的咽喉部卻能檢測到胃蛋白酶,這些胃蛋白酶是導(dǎo)致細(xì)胞損傷的關(guān)鍵。并且研究[5]表明胃蛋白酶存在時,喉部黏膜對鹽酸的抵抗力降低,此時鹽酸與胃蛋白酶表現(xiàn)出對黏膜的協(xié)同損傷效果。

近年來也有研究[5]顯示膽汁鹽和胰酶也能損傷咽喉黏膜。膽汁反流通過內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化途徑誘導(dǎo)產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β1,降低鈣黏蛋白E水平,導(dǎo)致咽喉部細(xì)胞間黏附連接和極性破壞,影響正常屏障功能。胰酶能調(diào)節(jié)蛋白酶激活受體-2和瞬時感受器電位離子通道引起LES功能異常、刺激炎癥因子的分泌、損害食管屏障,導(dǎo)致LPRD發(fā)病。

多種反流物質(zhì)協(xié)同作用會導(dǎo)致更嚴(yán)重的LPRD癥狀[6],反流物的反復(fù)浸潤引起咽喉部及周圍組織的活性氧增加從而導(dǎo)致慢性炎癥;當(dāng)胃酸與膽汁酸、胃蛋白酶同時反流時,反流物對聲門下組織表現(xiàn)出更強(qiáng)的協(xié)同損傷。

1.2 反射理論迷走神經(jīng)功能異常可以導(dǎo)致胃蠕動、LES、UES等功能障礙,引起LPRD。反流物可刺激迷走神經(jīng)反射引起氣管和支氣管的收縮,增加咳嗽敏感性和一過性食管括約肌松弛頻率。研究[7]表明LPRD病程越長,迷走神經(jīng)功能越差,提示迷走神經(jīng)功能障礙參與了疾病的發(fā)展,迷走神經(jīng)功能的恢復(fù)在治療過程中起著重要作用。

2 LPRD的治療

治療LPRD可緩解其癥狀、提高生活質(zhì)量和降低并發(fā)癥的發(fā)生。常用的治療方式、作用機(jī)制、適用范圍及存在的問題見表1。

表1 LPRD治療方式

2.1 一般治療改變飲食習(xí)慣和生活方式是治療的第一步,是輕中度患者低成本、高效益的治療手段。

2.1.1飲食療法 飲食療法主要以高蛋白、高纖維、低脂、堿性食物為主,可緩解多數(shù)輕中度LPRD患者的癥狀,療效可媲美質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI),可顯著改善患者的反流癥狀指數(shù)評分(reflux symptom index, RSI)和反流體征評分(reflux finding score, RFS)[8]。然而,目前缺乏飲食調(diào)整與LPRD治療關(guān)系的研究,因此需要更多的研究以確定二者關(guān)系。

2.1.2改變生活習(xí)慣 不良的生活習(xí)慣可導(dǎo)致LPRD發(fā)生。研究[9]表明肥胖者表現(xiàn)出更高的RSI可能是由于肥胖導(dǎo)致LES壓力降低造成胃食管交界處結(jié)構(gòu)和功能破壞。有氧運(yùn)動有助于減輕反流癥狀,然而劇烈運(yùn)動會造成胃食管交界處損傷、胃腸血流量減少和胃食管蠕動功能改變,增加反流機(jī)會。睡眠不足、焦慮、抑郁等精神因素可通過改變飲食習(xí)慣從而加重LPRD癥狀,且二者可形成惡性循環(huán)[10]。因此,改變不良生活習(xí)慣能從一定程度上降低發(fā)病概率。

2.2 藥物治療

2.2.1PPI和鉀競爭性酸阻斷劑(P-cab) PPI是目前治療LPRD的首選藥物,PPI可通過抑制胃壁細(xì)胞的H+/K+-ATP酶來減少胃酸的分泌,降低反流物酸性,抑制胃蛋白酶原激活,從而緩解咳嗽、聲嘶、異物感等癥狀[11]。高劑量PPI療法能大幅度降低酸暴露量和時間,因此治療指南推薦使用高劑量PPI療法。

目前對于PPI的治療方案尚存在爭議。一項PPI與安慰劑對照試驗的meta分析[12]指出PPI治療效果僅稍優(yōu)于安慰劑,其原因可能是:① 研究對象中包括非酸性反流者; ② LPRD診斷和療效評估指標(biāo)缺乏特異性和統(tǒng)一性,并且長期服用PPI有嚴(yán)重的副作用(表2),可導(dǎo)致繼發(fā)性胃泌素增高從而造成癥狀復(fù)發(fā)或惡化。

表2 長期服用PPI的副作用

由于PPI治療的副作用,近年來效果更好、副作用更小的抑酸劑P-cab得到了快速發(fā)展。其通過可逆性、競爭性抑制K+與H+/K+-ATP酶的結(jié)合,阻滯K+與H+交換,從而抑制胃酸分泌。較PPI有吸收更快,抑酸更強(qiáng);半衰期更長,抑酸時間更長,服藥次數(shù)更少;穩(wěn)定性更高,食物對其影響更小;安全性更高,副作用更少等優(yōu)勢[13]。目前P-cab對胃十二指腸潰瘍、糜爛性食管炎等酸相關(guān)疾病的療效優(yōu)于PPI[14]。但P-cab對LPRD的作用仍需進(jìn)一步探究。

2.2.2H2受體拮抗劑 H2受體拮抗劑通過阻斷胃壁細(xì)胞上的組胺受體,抑制胃酸釋放,減少暫時性LES松弛次數(shù)并增加其張力,可有效緩解咽喉癥狀、促進(jìn)咽喉破損黏膜修復(fù)。研究[15]表明H2受體拮抗劑雷尼替丁聯(lián)合PPI使用表現(xiàn)出良好的療效和治療安全性,但其抑酸效果較弱,作用時間較短,屬于治療的二線用藥。

2.2.3胃腸動力藥 食管蠕動異常可導(dǎo)致LPRD的發(fā)生和癥狀加重[3]。常見的促胃腸動力藥如莫沙必利可通過促進(jìn)胃腸運(yùn)動、增加LES張力和增強(qiáng)食管清除能力治療LPRD,與PPI聯(lián)合使用療效較好[16]。

2.2.4海藻酸鹽及其他胃黏膜保護(hù)劑 海藻酸鹽制劑主要由海藻酸鹽和活性成分碳酸鹽組成,其能夠通過以下機(jī)制發(fā)揮黏膜保護(hù)作用:當(dāng)海藻酸鹽制劑與胃酸接觸時,海藻酸鹽制劑中的碳酸鹽成分能夠中和胃酸,將其分解為二氧化碳,其中的金屬陽離子可促進(jìn)相鄰海藻酸鹽分子中的α-L-古洛糖醛酸殘基交聯(lián),形成低密度泡沫凝膠狀抗反閥漂浮于胃酸表面,阻礙胃內(nèi)容物反流[17]。其副作用極少,生物相容性好;起效快、維持時間較長;對胃蛋白酶和膽鹽反流為主的LPRD療效好,且對胃蛋白酶誘導(dǎo)的咽喉腫瘤的生長有抑制作用。研究[17]顯示單獨(dú)使用海藻酸鹽的療效并不次于PPI,可作為PPI的代替療法。除海藻酸鹽外,其他的胃黏膜保護(hù)劑,如鋁碳酸鎂也有良好的療效和較高的安全性,可有效改善咽喉部炎癥[18]。

2.2.5巴氯芬的治療 巴氯芬可通過抑制LES松弛減少反流次數(shù)和時間。在一項對32名接受PPI治療但仍有癥狀的受試者的研究[19]中發(fā)現(xiàn),服用巴氯芬后,53%患者癥狀明顯緩解。但由于其半衰期短,需多次服藥,且為親脂性藥物,可透過血腦屏障致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常,一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀應(yīng)立即停藥。

2.2.6中藥治療 與西醫(yī)的對癥治療相比,中醫(yī)采用整體觀和局部觀相結(jié)合的方式,在治療中具有優(yōu)勢。中醫(yī)治療主要包括情緒疏導(dǎo)、辨證治療和中醫(yī)外治法,同時也需結(jié)合飲食調(diào)整[20]。中西醫(yī)聯(lián)合治療療效顯著,能夠避免只使用西藥產(chǎn)生的依賴性,實現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)[21],如PPI聯(lián)合貝母瓜蔞散[22]等中醫(yī)療法能有效緩解癥狀、縮短治療時間、降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.3 UES外加壓治療在環(huán)狀軟骨外使用加壓裝置可增加UES壓力并改善UES功能,減少反流的發(fā)生。研究[23]表明接受PPI治療后再接受此裝置治療4周,55%患者RSI明顯降低,且此療法副作用小,在3個月的隨訪中,只有4.57%因不適停止使用。另一項研究[24]顯示,有治療效果者往往具有較低的體質(zhì)量指數(shù)、較高的唾液胃蛋白酶、較小的HH,且同時聯(lián)合PPI治療效果可能更佳。UES外加壓治療拓寬了LPRD治療策略,未來需要收集更多臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行研究從而更好地服務(wù)于臨床治療。

2.4 手術(shù)治療藥物無效或難治性LPRD可以考慮手術(shù)治療。腹腔鏡Nissen胃底折疊術(shù)(laparoscopic Nissen fundoplication, LNF)和腹腔鏡Toupet胃底折疊術(shù)(laparoscopic toupet fundoplication, LTF)是最常見的抗反流手術(shù),一般以LNF作為首選,其原理是通過增加LES高壓帶壓力,減少反流的發(fā)生。研究[25]顯示,10%～30%藥物治療效果較差的患者手術(shù)治療成功率為48%～94%。一項研究[26]對176名符合手術(shù)治療的患者進(jìn)行手術(shù),其RSI從平均術(shù)前值19.2降低到7.8(2周)、6.1(8周)和10.9(1年),且術(shù)前RSI最高的對手術(shù)的效果最好。手術(shù)最有可能改善胃灼熱、聲嘶和吞咽困難等癥狀,研究[26]顯示經(jīng)LNF術(shù)后聲嘶改善66%、消退42%;咳嗽改善74%、消退41%;喘息改善69%、消退42%。此外,手術(shù)能夠顯著減少術(shù)后反流次數(shù)和時間,多數(shù)患者術(shù)后能夠停止藥物治療,從而減輕由于長期服用藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)。雖然手術(shù)治療效果較好,但癥狀完全緩解很少見[27],且會造成吞咽困難(29%)和腹脹(14%)等其他并發(fā)癥[28],因此,手術(shù)治療需謹(jǐn)慎。

2.5 其他療法除上述方法,治療方法還包括使用疼痛調(diào)節(jié)劑、語言練習(xí)、聲音練習(xí)、呼吸練習(xí)、膈腳的康復(fù)治療、聲道衛(wèi)生管理等。

3 開發(fā)有效的胃蛋白酶抑制劑是治療LPRD的新方向

鑒于胃蛋白酶在LPRD中的關(guān)鍵作用,有學(xué)者[29]提出胃蛋白酶可能是潛在的治療靶點,胃蛋白抑制劑的作用機(jī)制包括:① 使胃蛋白酶失活并抑制其在酸性條件下的重新激活;② 通過受體拮抗劑阻止受體介導(dǎo)胃蛋白酶進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。然而市場上此類抑制劑的水溶性和藥代動力學(xué)特性較差,需要進(jìn)一步研究胃蛋白酶在LPRD中的作用,開發(fā)有效的抑制劑以及解決現(xiàn)有藥物的不足[29]。

4 總結(jié)與展望

LPRD發(fā)病機(jī)制的研究對于其治療有重要意義,不同的發(fā)病機(jī)制采用相對應(yīng)的治療方案,可能獲得最佳治療效果。LPRD的發(fā)病機(jī)制主要包括反流理論(反流物刺激)和反射理論(迷走神經(jīng)反射),并且幽門螺桿菌感染、肥胖、年齡、性別等其他因素亦可導(dǎo)致其發(fā)生,未來有待進(jìn)一步深入探索發(fā)病機(jī)制之間的聯(lián)系。此外,醫(yī)療工作者在開發(fā)新型臨床療法時也應(yīng)當(dāng)注意對傳統(tǒng)療法的研究和發(fā)展,探索出更科學(xué)合理的療法。目前,針對胃蛋白酶的治療可能是未來治療LPRD較好的突破口。實現(xiàn)治療的突破需要包括耳鼻喉科、呼吸科、消化科等多學(xué)科在內(nèi)的共同合作。