伴足突融合的原發性IgA腎病的臨床病理特征及危險因素分析

石 生,江 肖,徐興欣,吳永貴

IgA腎病(IgA nephropathy, IgAN)是世界范圍內最常見的特發性腎小球腎炎[1],在我國經腎活檢診斷為IgAN患者占活檢總數的24.3%[2]。IgAN可表現為快速進展也可表現為慢性病程,據報道[3]經活檢診斷的IgAN患者20%～40%可在10年至20年內進展至終末期腎臟病。IgAN診斷依賴于腎臟活檢,免疫熒光檢查可見系膜區以IgA或IgA沉積為主,且常伴有系膜區細胞增生和基質擴張。近年來足細胞損傷與IgAN的關系越來越受到關注,既往研究[4]表明足突融合程度與IgAN蛋白尿水平相關,但IgAN中足突融合的危險因素尚無相關研究。該研究旨在探討伴足突融合的IgAN患者的臨床、病理特征及IgAN足突融合的危險因素。以期為臨床干預提供一定方向。

1 材料與方法

1.1 病例資料該研究為回顧性研究。選取2019年8月—2021年12月在安徽醫科大學第一附屬醫院腎臟內科行腎穿刺活檢診斷的原發性IgAN患者300例。排除標準:① 年齡<18歲;② 繼發性IgAN,如過敏性紫癜、糖尿病腎病、系統性紅斑狼瘡、抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎等疾病繼發的IgAN;③ 腎活檢腎小球數<8個;④ 病理資料不完整(缺失電鏡或免疫熒光資料);⑤ 腎活檢時eGFR≤15 ml/(min·1.73 m2)。按照電鏡下足突融合程度將患者分為2組:輕度融合組(足突融合程度0～50%)及廣泛融合組(足突融合程度≥50%)。該研究已獲安徽醫科大學倫理委員批準,批號:安醫一附院倫審-快-PJ2022-08-15.

1.2 臨床資料收集患者一般資料包括年齡、性別、病程、入院時血壓、是否伴有腎病綜合征、是否伴高尿酸血癥等情況。收集實驗室資料包括:血紅蛋白、血白蛋白、肌酐、估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、尿酸、總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol, LDL-c)及24 h尿蛋白等資料。使用CKD-EPI公式計算eGFR[5]。

1.3 腎臟病理學檢查使用光鏡、電鏡及免疫熒光對所有腎活檢標本進行檢查。光鏡下觀察腎小球、腎小管及間質,使用新牛津分型(MEST-C)進行病理評分,包括系膜細胞增生(M0表示系膜細胞增生積分≤0.5,M1表示系膜細胞增生積分>0.5)、內皮細胞增生(E0表示無內皮細胞增生,E1表示有內皮細胞增生)、節段性硬化或粘連(S0表示無節段性硬化或粘連,S1表示有節段性硬化或粘連)及腎小管萎縮或腎間質纖維化(T0表示萎縮或纖維化范圍≤25%,T1代表26%～50%,T2代表>50%),細胞或細胞纖維性新月體(C0表示無新月體,C1代表<25%腎小球出現新月體,C2表示≥25%腎小球出現新月體)。電鏡下觀察足細胞足突融合程度。采用免疫熒光技術對腎組織中IgA、IgG、IgM、C3的沉積情況進行檢測。病理報告均由該院兩位腎臟病理科實驗室專科病理醫師閱片后發布。

1.4 相關定義① 腎病綜合征:患者血清白蛋白小于30 g/L,尿蛋白大于3.5 g/d,伴有水腫及高脂血癥;② 高尿酸血癥:男性患者空腹血尿酸水平大于420 μmol/L,女性患者大于357 μmol/L;③ 高血壓:患者既往有高血壓病史或入院后非同日兩次或以上測得的收縮壓≥18.7 kPa和(或)舒張壓≥12.0 kPa;④ 足突融合:相鄰足突間正常裂孔隔膜消失或次級足突向初級足突回縮,足突融合程度為足突消失長度占每例毛細血管袢總長度的百分比。足突融合程度≥50%定義為廣泛融合,<50%定義為輕度融合。

2 結果

2.1 一般資料本研究共納入經過腎活檢病理確診的成人IgAN患者 300例,伴廣泛足突融合IgAN占15%。女性稍多,為156例(52%),男性144例(48%),男女比例無統計學差異(P=0.137)。所有患者發病時的中位年齡為36(30,50)歲。腎活檢時的中位病程為8(1,24)個月。42例患者(14%)伴腎病綜合征。113例(37.7%)伴高血壓,68例(22.7%)伴高尿酸血癥。見表1。

表1 不同足突融合程度的原發性IgAN患者的臨床資料

2.2 IgAN患者的臨床病理特點相較于輕度足突融合組,廣泛足突融合組伴腎病綜合征比例更高(均P<0.05)。不同足突融合程度的IgAN伴高血壓的比例差異無統計學差異(P=0.092),但廣泛足突融合組的收縮壓及舒張壓均高于輕度足突融合組(P<0.05)。廣泛足突融合組TC、TG、LDL-c及24 h尿蛋白水平更高(均P<0.05),血白蛋白、eGFR水平及高尿酸血癥的比例更低(均P<0.05)。兩組間血紅蛋白、肌酐及尿酸水平差異均無統計學差異(均P>0.05)。見表1。

2.3 IgAN患者的牛津分型病理比較在腎臟病理方面,所有患者光鏡下均可觀察到系膜細胞增生(M1)。廣泛足突融合組的內皮細胞增生(E1)、節段性硬化或粘連(S1)及細胞或細胞纖維性新月體(C1-2)的比例更高(均P<0.05),而兩組在腎小管萎縮或間質纖維化方面(T1-2)差異無統計學意義(P>0.05)。免疫熒光IgG、IgM及C3沉積在不同融合程度組中差異無統計學意義(均P>0.05)。見表2、3。

表2 不同足突融合程度的原發性IgAN患者的病理類型的比較[n(%)]

表3 不同足突融合程度的原發性IgAN患者腎組織免疫球蛋白及補體免疫熒光的比較[n(%)]

2.4 足突廣泛融合的影響因素單因素Logistic回歸分析顯示舒張壓、eGFR、TC、TG、LDL-c的升高與IgAN患者足突廣泛融合有關。多因素Logistic回歸分析顯示TC升高是IgAN患者足突融合的獨立危險因素。見表4。

3 討論

本研究回顧性分析了2019年8月—2021年12月300例伴足突融合的IgAN患者的臨床及病理特征。廣泛足突融合組占比為15%,與其他文獻[6]報告接近(18.3%～40.1%),數據的差異與患者所處地區、腎臟病理類型及電鏡閱片差異等因素有關。IgAN伴廣泛足突融合組腎病綜合征比例,血壓、TC、TG、LDL-c及24 h尿蛋白水平更高,而血白蛋白、eGFR水平及高尿酸血癥比例更低。病理方面,伴廣泛融合組的IgAN患者內皮細胞增生、節段性硬化或粘連及細胞或細胞纖維性新月體的比例更高。2016年發布的牛津分型更新[7]指出腎小球節段性硬化或粘連可能是對足細胞損傷的反應,腎小管極(尖端病變)足細胞的肥大或硬化與蛋白尿的增多和更快速的腎功能下降有關。在IgAN中,足細胞肥大或尖端病變的存在與蛋白尿密切相關,且未經治療的患者預后較差[8]。細胞或細胞纖維性新月體是IgAN重要的預后指標,對IgAN進展到終末期腎臟病或eGFR減半的風險有預測作用[9-10]。足細胞損傷是各型腎小球腎炎常見的病理變化,如微小病變、局灶性節段性腎小球硬化、膜性腎病。足突是毛細血管過濾屏障的主要組成部分。國外學者[11]研究顯示足突融合程度與蛋白尿水平正相關。該研究也顯示伴廣泛足突融合的IgAN患者24 h蛋白尿水平更高。微小病變型腎病的患者也表現為足突廣泛融合,臨床表現為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和水腫。有研究[12]報道伴微小病變型腎病的IgAN經糖皮質激素的治療后與微小病變型腎病有類似的良好預后,但該研究中伴廣泛足突融合組的牛津分型的病理表現較重、腎功能更差、血壓水平更高,因此伴廣泛足突融合的IgAN患者的腎臟預后需要更進一步的研究來證實。

該研究顯示舒張壓、TC、TG、eGFR及LDL-c的升高與IgAN患者發生廣泛足突融合有關。多因素Logistic分析顯示TC升高是伴足突融合的IgAN患者的獨立危險因素。血壓可通過機械力的改變使足細胞的肌動蛋白骨架調整,從而發生足突融合。除機械應激外,腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活引起血管緊張素Ⅱ增加會導致足細胞蛋白和整合素β1的表達降低,這兩者對于足細胞與GBM的黏附以及足細胞與其他 GBM 成分的相互作用至關重要[13]。國外研究[14]顯示足細胞中過度的脂質積累可導致以線粒體氧化應激、炎癥反應、肌動蛋白細胞骨架重塑、胰島素抵抗和內質網應激為特征的脂毒性反應,最終引發足細胞損傷,乃至細胞凋亡和死亡。一項慢性腎臟病(CKD)與血脂代謝關系的研究[15]中顯示CKD患者足細胞內脂質積累嚴重,在這種情況下,腎小球細胞結合和(或)攝取富含TG的LDL導致TG內吞方式增加,這可能在脂毒性中發揮作用,這種失調導致足細胞中脂質堆積,加速了CKD的進展。因此,提示臨床上采用他汀類藥物調整血脂或可改善足細胞損傷。

綜上所述,該研究結果表明伴廣泛足突融合的IgAN患者血壓、血脂、伴腎病綜合征比例更高,腎功能稍差,牛津分型的病理表現較重;TC升高是IgAN患者廣泛足突融合的獨立危險因素。提示臨床上可采取相應措施控制總膽固醇水平,減輕足突融合。該研究也存在一定不足之處,為回顧性研究,未充分展開隊列研究,且樣本量偏少,可能存在一定偏倚。后續將對兩組患者進行隨訪,比較不同的足突融合程度對腎臟不良預后的影響。