大動脈粥樣硬化型腦梗死中醫證素與新型炎癥指標相關性研究

王舒鑫，劉建仁

1. 廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510405 2. 廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405

近年來，心腦血管疾病的發病率、致殘率、致死率逐年上升[1]。其中缺血性腦卒中在心腦血管疾病中較常見[2]。缺血性腦梗死患者的癥狀、住院時間、復發率較其他類型的患者更高，在亞洲人群中以顱內動脈粥樣硬化性狹窄多見[3]。有研究表明，炎癥細胞因子在斑塊形成、發展中起重要作用[4]。前中華中醫藥學會中醫診斷學分會主任委員朱文鋒教授創立了新的中醫辨證體系——證素辨證，可通過將證候要素量化來進行中醫辨證的研究。有研究發現，中醫證素與炎癥反應存在相關性，如痰濕證、血瘀證可能與高水平的C-反應蛋白相關，中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）與痰、熱、瘀等中醫證素有一定相關性[5-7]。可見炎癥細胞水平在一定程度上能為中醫辨證論治提供客觀依據。筆者通過回顧性研究，觀察大動脈粥樣硬化型腦梗死（LAA）的中醫證素與新型炎癥指標，如NLR、單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）、單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）之間是否存在相關性，結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 研究對象回顧性分析2020年1月—2022年12月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院腦病中心住院治療的238 例患者的病歷資料，根據頭顱MRI 及MRA 檢查結果，將177 例LAA 患者納入LAA 組，61 例有顱內動脈粥樣硬化性斑塊而無卒中的患者納入斑塊組，另選取同時期無較明顯健康問題的46 例無斑塊、無卒中的體檢者納入無斑塊組。本研究經廣州中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準（審批號JY2022-267）。

1.2 納入標準①LAA 組納入標準：經頭顱MRI 檢查確診為腦梗死，且為首次發作；CISS 分型為LAA；頭顱MRA 檢查證實為顱內血管狹窄50%～99%，動脈狹窄測量方法參照目前公認的華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內動脈狹窄的隨機對照研究（WASID）所公布的方法[8]。計算公式為：狹窄率＝[1-（責任血管最狹窄管徑/責任血管近端正常管徑）]×100%。發病至入院時間＜7 d；年齡40～80 歲；臨床資料、影像學檢查及實驗室檢查結果完整。②斑塊組納入標準：經頭顱MRI 檢查無腦梗死，頭顱MRA 檢查證實存在顱內血管動脈粥樣硬化性狹窄；年齡40～80 歲；臨床資料、影像學檢查及實驗室檢查結果完整。③無斑塊組納入標準：既往無心腦血管疾病病史；此次入院頭顱MRI、MRA 檢查未見異常；年齡40～80 歲。

1.3 排除標準患有心房顫動、心源性栓塞、血管性疾病、心臟瓣膜病變者；有顱內外動脈夾層、動脈炎、煙霧病、動脈瘤、顱外動脈粥樣硬化性狹窄者；合并腦出血及蛛網膜下腔出血者；合并肝、腎、造血系統、內分泌系統、腫瘤等嚴重疾病及骨關節病者；參與研究前4 周內曾發生急性感染或慢性感染，并使用過抗生素治療者；參與研究的同時進行抗血小板聚集藥物治療者。

2 研究方法

收集3 組性別、年齡、體質量指數（BMI），以及入院當天或次日空腹狀態下采集的中性粒細胞計數（NEU）、淋巴細胞計數（LYM）、單核細胞計數（MONO）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）指標，計算NLR、MLR、MHR；收集LAA 患者的四診資料，參考文獻[9]確定中醫證素類型，分析中醫證素與新型炎癥指標的相關性。

3 統計學方法

采用SPSS26.0 統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料使用均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD 法。不符合正態分布的計量資料使用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]描述，多組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗，兩兩比較采用Bonferroni 校正法檢驗。計數資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。采用二分類和無序多分類Logistic 回歸分析LAA 的相關危險因素、各中醫證素與新型炎癥指標間的相關性。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

4 研究結果

4.1 3 組一般資料比較見表1。3 組年齡、性別整體比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。與無斑塊組比較，LAA 組、斑塊組年齡均更大，男性人數均更多，差異均有統計學意義（P＜0.05）。與斑塊組比較，LAA 組年齡更小，男性人數更多，差異均有統計學意義（P＜0.05）。3 組BMI 整體比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 3 組一般資料比較

4.2 3 組NLR、MLR、MHR 比較見表2。3 組NLR、MLR、MHR 整體比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。與無斑塊組比較，LAA 組NLR、MLR、MHR 均更高，斑塊組NLR 更高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。與斑塊組比較，LAA 組NLR、MLR、MHR 均更高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 3 組NLR、MLR、MHR 比較[M（P25，P75）]%

4.3 LAA 影響因素的Logistic 回歸分析見表3。將3 組比較有統計學差異的年齡、性別、NLR、MLR、MHR 進行Logistic 回歸分析，將性別進行啞變量處理，經檢驗納入所有指標容忍度均＞0.1 且方差膨脹因子＜10，不存在多重共線性問題。相對于男性，女性可降低LAA 發生風險，NLR 越高LAA 患病率越高，MLR 越高LAA 患病率越低，MHR 越高LAA 患病率越高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。年齡對LAA 無影響，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 LAA 影響因素的Logistic 回歸分析

4.4 LAA 患者中醫證素分布見表4。177 例LAA患者的中醫證素占比從高到低為內風證、痰濕證、血瘀證、內火證、氣虛證、陰虛證。

表4 LAA 患者中醫證素分布

4.5 LAA 不同中醫證素影響因素的Logistic 回歸分析見表5。以NLR、MLR、MHR 為自變量，以是否有單個中醫證素為因變量，進行各中醫證素的Logistic 回歸分析。NLR、MLR 對內火證有影響，MLR 對氣虛證有影響，差異均有統計學意義（P＜0.05）。其余各中醫證素與NLR、MLR、MHR 的Logistic 回歸分析，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表5 LAA 中醫證素影響因素的Logistic 回歸分析

5 討論

LAA 是缺血性腦卒中最常見的亞型之一，LAA患者發病后的神經功能受損程度重、復發率高，因此早期識別高危人群并及時治療對LAA 的防治意義重大[10]。目前動脈粥樣硬化的確切病因和危險因素尚不完全清楚。研究發現，炎癥參與了動脈粥樣硬化的全過程，在心腦血管疾病的發病過程中發揮著重要的作用[11-12]。NLR、MLR 是反映機體與免疫結合的指標，MHR 是炎癥與脂質代謝的聯合指標。作為容易檢測的新型炎癥指標，NLR、MLR、MHR 可以反映機體的炎癥水平，用于診治心腦血管疾病[13]。

本研究通過一般資料的對比，發現3 組年齡、性別具有統計學差異。因本研究的限制，無斑塊組、斑塊組例數較少，組內年齡波動較大。且研究需排除與炎癥相關因素的影響，高齡腦卒中患者常合并多種炎性并發癥，故年齡多在60 歲左右。LAA患者以老年人為主，原因可能與隨著患者年齡的增長，生理狀態及全身多臟器功能逐漸減退相關。在3 組中，男性數量占比LAA 組最高，斑塊組次之，無斑塊組最低。通過回歸分析可知，相較于男性，女性可降低LAA 發生風險。此結果可能與雌激素的神經保護作用等相關[14]。LAA 患者多伴有血脂異常、形體肥胖。本研究結果顯示，LAA 組與斑塊組患者的BMI 均大于無斑塊組患者，但3 組間比較差異無統計學意義，可能與樣本量過少有關。

本研究結果顯示，3 組NLR、MLR、MHR 比較，LAA 組最高，其次為斑塊組，無斑塊組最低。說明NLR、MLR、MHR 對LAA 的發生具有一定的預測價值。Celikbilek A 等[15]研究表明，急性腦梗死患者機體中的NLR 明顯高于健康受試者。Wang HY等[16]研究也表明，高水平MHR 與高缺血性腦血管疾病發生率相關。有研究發現，MLR 在腦梗死后神經功能損傷的嚴重程度和預后方面具有良好的預測價值，NLR、MLR、MHR 可以用來評估斑塊的穩定性、動脈粥樣硬化程度，預測不良心腦血管事件，是動脈粥樣硬化病變進展的獨立危險因素[12，17]。本研究結論與既往結果相符。

LAA 歸屬于中醫學中風范疇，對于本病中醫證素的分布特點，不同的醫家看法不同。吳婧等[18]認為，急性期中風以內風、痰濕、血瘀三大中醫證素為主。林建雄等[19]認為，血瘀證為中風病急性期的基本病機。李水芹等[20]對比30 例缺血性中風患者急性期與緩解期中醫證素的區別，結果顯示急性期風、火、痰證所占比例均高于緩解期。本研究結果表明，內風證、痰濕證、血瘀證、內火證是LAA 急性期發作的主要證素，氣虛證、陰虛證占比較少，其中內風證、痰濕證的占比明顯高于其他證素。中風屬于本虛標實之證，是由多種因素導致氣血逆亂，并走于上，神明失用而引發，其中氣血虧虛為本，痰濕、五志過極、瘀血、外邪為標。中風多見于中老年群體，中老年人肝腎精血耗損，氣血衰少，陰虛風動，風善行而數變，患者身體虛弱，一旦發病則病情進展較快。本研究納入中風發病時間為7 d 內的患者，因此內風證分布多。由于平素起居失常、嗜食辛甘肥膩、久坐等，致脾胃受損，運化能力減弱，無力推動而致痰濕積聚、氣血不暢，阻滯臟腑、經絡而成瘀。日久痰瘀互結而化火，致病情纏綿。本研究選擇嶺南地區的人群作為研究對象。嶺南氣候多濕，當地人多為痰濕體質，因而痰濕證為LAA 的主要證素。

LAA 的進程中炎癥反應起著重要作用，而從血常規中得到的炎癥細胞計數及其衍生的炎癥指標是衡量炎癥反應的重要因子。風病起病急、發病快，對應風邪的起病特點，納入的絕大多數患者均具有內風證，非內風證患者占比較少，樣本量較少。同時風邪具有數變的特點，部分患者在發病3 d 左右內風證逐漸消失，本研究納入發病時間在7 d 內的患者，部分患者就診時內風的癥狀已消失，這也可能是本研究得出內風證與新型炎癥指標無關結論的原因。因既往研究表明痰濕證與炎癥指標存在相關性，故本研究對痰濕證這一證型進行研究[21]。而最終研究結果顯示，痰濕證組和非痰濕證組分組中統計結果無意義，其原因可能是嶺南人多痰濕體質，且研究表明痰濕體質的人群亦可存在明顯的慢性炎癥反應[22]，而本研究中并未對納入研究對象中的痰濕體質人群進一步細分，導致其產生的炎癥反應對研究結果產生影響，進而出現2 組間比較無明顯差異的結果。有研究顯示，血瘀證與微循環障礙、炎癥反應、血管內皮細胞損傷等相關[23]。根據Logistic 回歸分析可知，NLR、MLR 對內火證有影響，MLR 對氣虛證有影響。暫未得出內風、痰濕、血瘀證與炎癥指標相關的結論。淋巴細胞在免疫功能中起重要作用，淋巴細胞下降提示免疫能力下降，單核細胞反映機體的炎癥水平，中性粒細胞則提示炎癥的持續狀態[24]。NLR、MLR 可以反映機體的炎癥狀態，MHR 是反映抗炎和促炎平衡的指標。NLR、MLR 升高提示機體免疫力降低。陳新[7]研究結果提示，NLR與內火證呈正相關，與本研究結果相符。而陰虛證與新型炎癥指標間無相關性，可能與本研究納入陰虛證患者較少，存在統計學偏倚有關。

綜上所述，LAA 的中醫證素以內風證、痰濕證、血瘀證、內火證為主，新型炎癥指標在不同的中醫證素中有所不同，內火證與NLR、MLR 相關，氣虛證與MLR 相關。受時間、場地等因素限制，本研究僅能針對特定區域的樣本進行調查，因此不能全面反映NLR、MLR、MHR 與LAA 中醫證素之間的關系，今后需要擴大樣本量，設計更為嚴謹、周密的研究方案。同時本研究未對炎癥指標與中醫證素之間產生相關性的具體機制進行更深入的探討，仍需進一步研究，為臨床中西醫結合防治LAA 提供客觀依據。