調和肝脾中醫經典方劑治療腹瀉型腸易激綜合征療效網狀Meta分析

喬娜麗，李寧寧，黃冠華，袁寶健

1. 河南省第二人民醫院，河南 鄭州 451191；2. 河南醫學高等專科學校，河南 鄭州 451191

腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）是指以反復發作的腹痛和腹瀉為主要表現的一種臨床綜合征[1]。近年來該病發病率不斷增高，我國人群中發病率超過10%[2]。目前現代醫學治療該病主要運用匹維溴銨片或益生菌片等藥物對癥處理，但國外多項指南對此治療方案尚存爭議，且其遠期療效較差，復發率較高[3]。由于該病長期反復發作，給患者心理及經濟造成較大的損害，因此探究效優價廉的中醫藥療法具有重要意義。

IBS-D 在中醫學中屬泄瀉范疇，作為一種慢性功能性腸病，是目前中醫優勢病種之一[4]。流行病學調查研究發現肝郁脾虛為該病最主要證型[5]。臨床研究證實以痛瀉要方及其合方等具有調和肝脾作用的經典方劑治療該病效果顯著，然而由于臨床使用多種具有調和肝脾作用的方劑，尚缺乏不同干預措施之間的直接比較研究，其療效對比尚無法評價，臨床醫生難以進行最佳決策，不利于最佳治療方案的選擇[6]。與傳統的Meta 分析相比，網狀Meta 分析（NMA）同時包含了直接證據和間接證據，可根據不同干預措施療效優劣進行排序，從而為臨床用藥提供參考和依據。鑒于此，本研究采用NMA 方法對不同調和肝脾中醫經典方劑的治療效果進行對比，以期為臨床優化治療方案提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準①研究類型：隨機對照試驗（RCT），語言限定為中文和英文。②診斷標準：參照羅馬Ⅱ～Ⅳ診斷標準[7-9]診斷為IBS，IBS-D 診斷標準包括至少25%的排便為Bristol 6～7 型, 且Bristol 1～2型的排便小于25%。③干預措施：對照組患者使用常規西藥治療，包括匹維溴銨片、雙歧桿菌三聯活菌膠囊或馬來酸曲美布汀片等，或常規西藥聯合安慰劑治療；試驗組患者口服中醫經典方劑治療，或在對照組基礎上聯合中醫經典方劑治療，所用方劑須有調和肝脾的功效。為保證循證證據的充足，每種干預措施涉及的研究數量必須≥5 項，病例數≥60 例，療程≥4 周。④結局指標：有效率［判定標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]制定］；不良反應發生率。

1.2 排除標準使用自擬方、現代經驗方等非中醫經典方劑；合并使用針灸、艾灸等中醫外治法；數據存在缺失或錯誤；僅確診為IBS，未明確為IBSD；動物實驗研究。

1.3 檢索篩選及數據提取由2 名研究者獨立檢索中國知網（CNKI）、萬方數據（WF）、維普網（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase 數據庫從建庫起至2022年12月關于中醫經典方劑治療IBS-D 的RCT。中文檢索詞為腸易激綜合征、腹瀉型、中醫、中藥、中西醫、湯、丸、散、顆粒；英文檢索詞為Irritable Bowel Syndrome，Diarrhea Type，Traditional Chinese Medicine，Chinese Medicine， Chinese and Western Medicine，Decoction，Pill，Powder，Granule 等。文獻檢索后獨立進行文獻篩選和數據提取，如遇分歧則討論解決。數據提取主要信息有：作者、發表年份、病例數、年齡、干預措施、療程和結局指標。

1.4 文獻質量評價2 名研究者按照Cochrane 手冊獨立對納入文獻進行方法學質量評價，從隨機序列、分配隱藏、患者和工作者盲法、結局評價者盲法、結局數據完整性、選擇性報告結果、其他偏倚來源7 個方面進行評價，每項均評為“低風險”“不清楚”或“高風險”。

1.5 數據分析基于馬爾可夫鏈-蒙特卡羅方法的貝葉斯模型進行NMA，使用R 語言軟件中的GeMTC包進行統計分析。二分類變量和連續變量分別采用比值比（OR）和加權均數差（WMD）作為統計量，均描述95%置信區間（CI）。當OR值的95%CI不包括效應線1 或WMD 的95%CI不包括效應線0 視為有統計學意義，當95%CI包括1/0 時，表示無統計學意義。使用4 條馬爾可夫鏈，設置預迭代10 000 次用于退火，繼續迭代50 000 次以達到模型收斂，當潛在尺度減少因子（PSRF）趨向于1 時提示模型收斂滿意，否則繼續增加迭代次數。繪制軌跡圖和密度圖判斷各條鏈的收斂情況。繪制各干預措施之間比較的網狀證據圖，圓點的大小代表樣本量的多少，線的粗細代表納入研究數量的多少。當網狀證據圖存在閉合環時，采用節點分割法檢測直接證據和間接證據的不一致性。計算各干預措施的累積排序概率曲線下面積（SUCRA），對不同干預措施的療效進行排序并繪圖。最后繪制比較-校正漏斗圖進行發表偏倚檢測。

2 研究結果

2.1 文獻篩選結果及納入文獻基本特征見圖1、表1。按照預先制定的檢索策略，初檢共獲得相關文獻8 680 篇，按照納入、排除標準篩選，最終納入文獻52 篇。52 項RCT 均以常規西藥為對照組干預措施，共涉及8 種中醫干預措施，分別為單用痛瀉要方、痛瀉要方合常規西藥、痛瀉要方合四君子湯、痛瀉要方合四逆散、痛瀉要方合參苓白術散、痛瀉要方合柴胡疏肝散、柴胡疏肝散、四逆散。

表1 納入文獻基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 偏倚風險評估見圖2、表2。52 項研究中有21 項研究隨機分配方式正確（低風險），1 項研究隨機分配方式錯誤（高風險），其余未描述（偏倚風險不清楚）；有1 項研究進行分配隱藏（低風險），其余未進行分配隱藏（高風險）；所有研究均未對患者、研究人員和結局評價者實施盲法（高風險）；所有研究均不存在數據缺失（低風險）；所有研究均無選擇性報告結果（低風險）；所有研究的研究計劃書均無法獲得（偏倚風險不清楚）。

表2 研究偏倚評價結果

圖2 偏倚風險總結圖

2.3 網狀Meta 分析結果所有研究均報告了有效率，各干預措施之間的網狀證據圖見圖3。結果顯示與常規西藥相比，痛瀉要方（OR=2.8，95%CI[1.9，4.2]）、痛瀉要方合常規西藥（OR=5.5，95%CI[2.8，11.1]）、痛瀉要方合四君子湯（OR=4.7，95%CI[2.7，8.4]）、痛瀉要方合四逆散（OR=6.1，95%CI[3.2，11.9]）、痛瀉要方合參苓白術散（OR=6.1，95%CI[3.6，10.4]）、痛瀉要方合柴胡疏肝散（OR=8.5，95%CI[4.4，17.4]）、柴胡疏肝散（OR=7.4，95%CI[3.6，16.6]）、四逆散（OR=4.7，95%CI[2.4，9.4]）在提高有效率方面均效果更優，差異均有統計學意義。各項干預措施貝葉斯NMA 結果見圖4，NMA 結果森林圖見圖5。各干預措施成為最佳干預措施的SUCRA 排序如下：痛瀉要方合柴胡疏肝散（84.5%）＞柴胡疏肝散（75.8%）＞痛瀉要方合參苓白術散（64.1%）＞痛瀉要方合四逆散（63.7%）＞痛瀉要方合常規西藥（56.1%）＞四逆散（45.4%）＞痛瀉要方合四君子湯（45.0%）＞痛瀉要方（15.5%）＞常規西藥（0），詳見圖6。

圖3 網狀證據總結圖

圖4 網狀Meta 分析倒三角結果（OR，95%CI）

圖5 NMA 結果森林圖

圖6 NMA 結果SUCRA 排序圖

2.4 不良反應發生率共14 項RCT，6 種中醫經典方劑干預措施報道了不良反應發生情況，分別為痛瀉要方、痛瀉要方合四君子湯、痛瀉要方合參苓白術散、痛瀉要方合柴胡疏肝散、柴胡疏肝散、四逆散。其中試驗組共涉及患者740 例，發生不良反應11 例；對照組共涉及患者740 例，發生不良反應29 例，2 組間對比結果顯示OR=0.35，95%CI[0.17，0.69]，P＜0.001，表明試驗組不良反應發生率明顯低于對照組。由于各研究對不良反應的判定標準不一致，故本研究不對藥物不良反應發生率進行NMA。

2.5 一致性檢驗圖圖3 顯示各干預措施之間不存在閉合環，故不需要進行一致性檢驗。

2.6 模型收斂性評價見圖7。本研究構建的NMA模型經預迭代和迭代后，PSRF 達到1，表明模型收斂程度較好。圖7 軌跡圖中各條馬爾可夫鏈從開始不久便快速融合，密度圖也大致呈正態分布，表明收斂程度滿意。結果均提示模型收斂滿意，迭代總次數足夠。

圖7 貝葉斯模型的軌跡圖（上）和密度圖（下）

2.7 發表偏倚分析見圖8。通過比較-校正漏斗圖進行發表偏倚檢驗，漏斗圖中每個點均代表1 項研究，圖中各點大致呈對稱分布，校正線均在漏斗圖內與零線相交，表明存在發表偏倚的可能性均較小。

圖8 比較-校正漏斗圖

3 討論

IBS-D 為臨床常見的慢性功能性消化系統疾病，現代醫學對該病發病機制尚不完全明確，多認為與腦-腸功能紊亂、精神因素、腸道敏感性增高、腸道炎癥等密切相關，目前尚無根治方案，該病往往反復發作，嚴重降低患者的生活質量，為近年來消化內科亟待解決的重要疾病[63]。中醫學認為IBS-D 的病因病機主要由于情志不暢、精神抑郁，致肝氣郁滯，失于疏泄，病久橫逆犯脾，以致脾失健運，升降失調，大腸傳導失司，最終導致泄瀉的發生[64]。在中醫治療方面，歷代醫家普遍將肝郁脾虛視為重要證型，研究顯示其占比高達50%以上，針對其中醫體質的研究亦發現，氣郁質患者占比遠高于正常人[5，65]。一項基于大數據挖掘的研究同樣發現，該病治療以調和肝脾為基本治則，但具有該功效的方劑及組合眾多，使如何選擇效果最好的治療方案成為臨床亟待解決的重要問題[66]。

本研究結果表明，絕大多數相關研究以痛瀉要方為基礎方，痛瀉要方出自朱丹溪的《丹溪心法》，由白術、白芍、防風和陳皮4 味藥物組成，具有調和肝脾、補脾柔肝、祛濕止瀉之功效，與IBS-D 的基本病機較為契合，為該病治療的基礎方[67]。NMA結果提示痛瀉要方單用及其合方均取得了較好的臨床療效，且合方的療效均優于單方，提示在使用痛瀉要方治療肝郁脾虛型IBS-D 時，合方治療效果更佳。而痛瀉要方合柴胡疏肝散的效果最好，成為最佳干預措施的概率最高，柴胡疏肝散主疏肝理氣止痛，亦可有效針對該病病機，與痛瀉要方聯用具有協同作用，可能是療效更好的原因。綜上可知，本研究結果與既往研究結果較為一致[66]。此外，所有干預措施均以常規西藥為對照，且療效均較其更好，提示中醫藥在該病治療中存在巨大潛力。進一步探索發現，痛瀉要方合常規西藥的效應值（OR=5.5）和SUCRA 排序遠高于單用痛瀉要方（OR=2.8），在一定程度上表明中西醫結合治療的效果可能優于單用中藥。

本研究存在一定的局限性：由于原始研究限制，評價的結局指標較少，可能導致分析結果缺乏全面性；比較結果均為間接比較，缺乏直接比較結果，導致結果可信度降低；納入的52 項RCT 均未進行盲法，可能導致研究偏倚和測量偏倚，研究整體質量不高。

綜上所述，在IBS-D 的治療中，中醫經典方劑療效均優于常規西藥，且安全性良好，中西醫結合療效可能優于單用中藥，合方效果優于單方治療，痛瀉要方合柴胡疏肝散可能為療效最好的調和肝脾經典方劑組合。由于研究存在一定的局限性，期待更多高質量研究進行驗證。