金天格膠囊治療骨骼關節疾病的安全性Meta 分析

羅振東，張伊寧，葉小飛

金天格膠囊是國家批準的治療骨量減少、骨質疏松癥的中藥一類新藥，已于2003 年6 月獲得國家中藥一類新藥證書并獲準生產上市。其主要成分為人工虎骨粉，具有健骨作用，主要用于腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履維艱等癥狀的改善，臨床常用于治療骨質疏松癥、骨質疏松骨折、骨關節炎、類風濕關節炎、腎性骨病、骨量異常、強直性脊柱炎、腰椎間盤突出癥等骨骼關節疾病。

骨骼關節疾病臨床表現以骨痛、脊柱畸形、骨折、關節疼痛、僵硬、活動受限、侵蝕性/對稱性多關節炎為主，針對該類疾病的防治措施主要有調整生活方式、補充鈣劑和維生素D、抗炎、鎮痛等，常用藥物有骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、傳統中藥制劑、鎮痛抗炎藥物等。天然虎骨作為名貴中藥材，其具有補腎壯骨功效，但由于動物保護法律規定而禁止使用，人工虎骨作為以天然虎骨的指紋圖譜為標準研發的新一代替代品，其具有明顯的抗炎、鎮痛、健骨作用［1］。金天格膠囊主要成分是人工虎骨，其采用了非保護動物特定部位的骨骼，與天然虎骨具有相同的臨床療效，具有追風、定痛、抗炎、健骨效應，達到標本兼治的作用［2］。

研究結果表明，金天格膠囊用于治療各類骨骼關節疾病展示出其良好的臨床療效，但也存在多種不良反應，如口干、惡心、嘔吐等胃腸道系統癥狀，皮膚局部皮疹、瘙癢等皮膚系統反應。為進一步分析金天格膠囊治療各類骨骼關節疾病的臨床應用安全性，本文對近年來國內外期刊收錄的金天格膠囊用于治療各類骨骼關節疾病的相關臨床研究文獻進行Meta 分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI，1979 年1 月1 日至2021 年11 月1 日）、萬方數據庫（Wanfang， 1998 年1 月1 日至2021 年11 月1 日）、維普中文科技期刊（VIP，1989 年1 月1 日至2021 年11 月1 日）。中文檢索主題詞包括“金天格膠囊”“人工虎骨粉”“骨質疏松”“骨質疏松性骨折”“骨關節炎”“類風濕關節炎”“腎性骨病”“骨量異常”“強直性脊柱炎”“腰椎間盤突出癥”，采用布爾邏輯（與、或、非）進行組合。

計算機檢索Pubmed、ScienceDirect 數據庫，MeSH 主題詞和關鍵詞包括“Jintiange”“osteoporosis”“OP”“osteoporotic vertebral compression fracture”“OVCF”“osteoarthritis”“rheumatoid arthritis”“renal osteopathy”“abnormal bone mass”“AS”“LDH”，檢索建庫至2021 年11 月1 日發表的所有文獻。

1.2 納入與排除標準

納入標準：與金天格膠囊、人工虎骨粉安全性研究相關，包括臨床觀察性研究及隨機對照研究等。

排除標準：重復發表、無詳細數據、無結局指標、系統評價或Meta 分析文獻。

1.3 資料提取、質量評價及偏倚風險評價

采用EndNote X9 標準版軟件合并檢索結果，篩除重復檢索的結果，剩余文獻資料由2 名評價員獨立篩選和提取，并交叉核對，若意見不統一，則同第三方討論。納入文獻的資料提取包括第一作者、發表時間、研究對象的基本特征、樣本量、干預措施的具體細節、療程、失訪或退出情況、結局指標等。

采用Cochrane 手冊5.1.0 推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。質量標準參考Jadad 質量記分法，納入研究的質量評價要點為是否采用了隨機并具體闡述了隨機法，方法是否恰當；分配方案是否被很好地隱藏；是否采用了盲法，是否具體描述了盲法；是否對失訪和退出作出了清楚的描述，是否進行了意愿治療分析。本研究使用RevMan 5.3.5 軟件的倒漏斗圖進行分析，判斷發表偏倚的強度。

1.4 統計學處理

采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3.5 軟件進行統計分析。采用比值比（OR）與95%可信區間（95%CI）作為二分類變量的療效統計量；采用均數差與95%CI作為連續性變量的療效統計量。異質性檢驗采用Homogeneity test（Q檢驗），若各研究間異質性較低時（P＞0.10，I2＜50%），將采用固定效應模型做Meta 分析；相反，各研究間若異質性較大時（P＜0.10，I2＞50%），則考慮用隨機效應模型，若數據無法合并，則進行定性分析。

2 結果

2.1 檢索結果

基于檢索策略共檢索出符合納入及排除標準的中英文文獻共96 篇，經過查閱、剔除重復文獻，共篩選到安全性相關文獻44 篇，包括2 篇系統評價、2 篇Meta 分析［3-6］、1 篇前瞻性隨機雙盲對照臨床研究和39 篇臨床觀察研究。40 篇臨床研究文獻中均包含金天格膠囊臨床應用相關不良反應信息，而4 篇系統評價/Meta 分析中納入的研究文獻均來源于上述40 篇文獻，根據納入及排除標準進行剔除，最終納入40 篇臨床研究文獻，對匯總安全性信息進行回顧性Meta 分析。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

納入的40 篇臨床研究中，治療組共2 284 例，對照組共2 035 例。除了1 篇前瞻性隨機雙盲對照臨床試驗研究外［7］，其他均為探究金天格膠囊治療各類骨質疏松或膝骨關節炎的臨床觀察性研究，其治療方案多為金天格膠囊單用或金天格膠囊聯合其他藥物。針對納入研究的患者數量、干預方式、治療疾病、主要不良反應等內容進行了歸納總結，納入研究的基本特征及質量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及質量評估

2.3 方法學質量評價

本次研究納入的40 篇文獻中均報告金天格膠囊臨床使用安全性信息。如表1、圖2-3 所示，根據Cochrane 手冊“隨機對照試驗偏倚風險的評估工具（Version 5.3.5）”以及Jadad 量表對納入研究作方法學質量評價；使用RevMan 5.3.5 軟件進行倒漏斗圖分析，結果表明各研究分布較對稱，且均分布在三角形頂部，說明針對不良反應分析的研究發表偏倚較小，且可信度較高。

圖2 納入研究的風險偏倚評價

圖3 納入研究的偏倚風險總結

圖4 納入研究的發表偏倚倒漏斗圖

2.4 Meta 分析

2.4.1 金天格膠囊臨床應用安全性Meta 分析

納入文獻中臨床應用金天格膠囊用于治療骨骼疾病均報道了安全性信息。如圖5 所示，本次系統評價共納入了4 319 例患者，其中金天格膠囊治療組共納入2 284 例患者，發生了194 例次不良反應；而常規治療對照組共納入2 035 例患者，共發生了259 例次不良反應。Meta 分析結果顯示金天格膠囊單獨或聯合常規治療，其在臨床應用時不良反應的發生與對照組比較比較差異有統計學意義［OR=0.68，95%CI（0.56，0.83），P=0.000 2］，較常規治療具有更好的安全性，且各研究結果之間存在一定的異質性［χ2=54.95，df=39（P=0.05），I2=29%］。

圖5 金天格膠囊臨床應用安全性Meta 分析森林圖

2.4.2 金天格膠囊臨床應用各類骨骼疾病安全性Meta 分析

2.4.2.1 金天格膠囊用于治療骨質疏松癥安全性Meta 分析 骨質疏松癥為臨床中最為常見的全身性骨骼疾病，臨床表現為骨量低及骨組織微結構損壞，從而導致骨脆性增加，繼而引發易發性骨折［47-48］。骨質疏松癥臨床上分為原發性骨質疏松癥和繼發性骨質疏松癥，而原發性骨質疏松癥又分為絕經后骨質疏松癥（Ⅰ型）、老年性骨質疏松癥（Ⅱ型）和特發性骨質疏松癥（包括青少年型）3 類［49］。

如圖6 所示，針對臨床應用金天格膠囊治療骨質疏松癥的研究進行了Meta 分析，旨在評價其臨床用于治療骨質疏松癥的安全性。本次共納入了2 599 例患者，其中治療組共納入1 423 例患者，發生了115 例次不良反應；而對照組共納入1 176 例患者，共發生了146 例次不良反應。Meta 分析結果顯示金天格膠囊單獨或聯合其他藥物治療，在臨床應用時其不良反應的發生與對照組比較差異有統計 學 意 義［OR=0.70，95%CI（0.54，0.91），P=0.007］，較常規治療具有更好的安全性，且各研究結果之間存在一定的異質性［χ2=31.67，df=19（P=0.03），I2=40%］。

圖6 金天格膠囊用于治療骨質疏松癥安全性Meta 分析森林圖

2.4.2.2 金天格膠囊用于治療骨質疏松性骨折安全性Meta 分析 由于骨質疏松癥的骨量減少、骨強度降低進而影響到胸腰椎功能，從而極易誘發骨質疏松性椎體壓縮性骨折。多項臨床研究結果表明［27-29,31-35］，金天格膠囊臨床治療骨質疏松性椎體壓縮性骨折安全性較高，值得臨床推廣。

如圖7 所示，針對臨床應用金天格膠囊治療骨質疏松性骨折的研究進行了Meta 分析，旨在評價其用于臨床治療骨質疏松性骨折的安全性。本次共納入了755 例患者，其中治療組共納入379 例患者，發生了26 例次不良反應；而對照組共納入376 例患者，共發生了47 例次不良反應。Meta 分析結果顯示金天格膠囊單獨或聯合其他藥物治療時，其在臨床應用時不良反應的發生與對照組比較差異有統計學意義［OR=0.52，95%CI（0.32，0.86），P=0.010］，較對照組常規治療具有更好的安全性，且各研究結果之間存在一定的異質性［χ2=11.86，df=8（P=0.16），I2=33%］。

圖7 金天格膠囊用于治療骨質疏松性骨折安全性Meta 分析森林圖

2.4.2.3 金天格膠囊用于治療膝骨性關節炎安全性Meta 分析 膝骨性關節炎常見于老年人，以關節軟骨的退行性改變、破壞及骨質增生為主要病理特征，從而引起膝關節腫脹、疼痛、僵硬、功能障礙，甚至癱瘓、殘疾等［50］。

如圖8 所示，針對臨床應用金天格膠囊治療膝骨性關節炎的研究進行了Meta 分析，旨在評價其用于臨床治療膝骨性關節炎的安全性。本次Meta 分析共納入了723 例患者，其中治療組共納入361 例患者，發生了39 例次不良反應；而對照組共納入362 例患者，共發生了59 例次不良反應。Meta 分析結果顯示金天格膠囊單獨或聯合其他藥物治療，其在臨床應用時不良反應的發生與對照組比較差異有統計學意義［OR=0.60，95%CI（0.39，0.97），P=0.03］，且各研究結果之間無異質性［χ2=4.94，df=7（P=0.67）,I2=0］。

圖8 金天格膠囊用于治療膝骨性關節炎安全性Meta 分析森林圖

圖9 金天格膠囊用于治療其他骨骼關節疾病安全性Meta 分析森林圖

2.4.2.4 金天格膠囊用于治療其他骨骼關節疾病安全性Meta 分析 金天格膠囊臨床亦常用于治療其他骨骼關節疾病，如類風濕性關節炎、腎性骨病、骨量異常、強直性脊柱炎、腰扭傷、腰椎間盤突出癥等，但僅有少數研究報道相關不良反應［43-45］。

共納入3 項研究共242 例患者，其中治療組共納入121 例患者，發生了14 例次不良反應；而對照組共納入121 例患者，共發生了7 例次不良反應。Meta 分析結果顯示金天格膠囊單獨或聯合其他藥物治療，其在臨床應用時不良反應的發生與對照組比較差異無統計學意義［OR=2.14，95%CI（0.83，5.53），P=0.12］，且各研究結果之間無異質性［χ2=0.55，df=2（P=0.76），I2=0］。

2.4.3 臨床應用金天格膠囊對不同系統的安全性Meta 分析

針對不同的累計系統器官進行Meta 分析，在胃腸系統方面，Meta 分析結果顯示金天格膠囊單獨或聯合其他藥物治療，其在臨床應用時不良反應的發生與對照組比較比較差異有統計學意義［OR=0.65，95%CI（0.51，0.83），P＜0.05］。而在皮膚及皮下組織類等系統器官，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 金天格膠囊對不同系統安全性Meta 分析

3 討論

骨骼關節疾病多發于老年人，隨著年齡增長，激素水平下降，機能發生退化，骨破壞量大于骨形成量，導致總骨量丟失，骨組織量減少，骨小梁變細，并發生各類炎癥反應，從而引發骨質疏松、骨折、骨關節炎、類風濕關節炎、腎性骨病、骨量異常、強直性脊柱炎、腰椎間盤突出癥等疾病［51］。2017 年《原發性骨質疏松診療指南》指出類風濕關節炎為骨質疏松癥獨立危險因素，與健康人相比，類風濕關節炎患者更易發生骨質疏松，從而增加致殘率。骨骼關節疾病臨床表現常見為骨痛、脊柱畸形、骨折、關節疼痛、僵硬、活動受限、侵蝕性/對稱性多關節炎等，嚴重影響老年人的生活質量。

金天格膠囊具有祛風止痛、補腎壯骨的作用，臨床用于腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履維艱等癥狀的改善［52］。現代藥理學研究表明，金天格膠囊可以增加人血清鈣濃度，增加骨密度，提高骨強度及韌性，同時抑制骨的吸收，減少骨量丟失；其內富含多種成骨元素、肽、蛋白及氨基酸，可顯著改善骨小梁結構，促進成骨細胞增殖，加速新骨的形成［53］。此外，金天格膠囊能修復損傷的軟骨表面，對關節軟骨具有保護作用［54］；降低膝骨性關節炎患者關節中基質金屬蛋白酶3（MMP-3）、白細胞介素-1β（IL-1β）水平，升高基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）及轉化生長因子-β1（TGF-β1）的水平，從而達到抗炎的效果，進而起到保護關節軟骨、改善膝骨性關節炎患者膝關節功能的作用［38,55］。金天格膠囊能有效糾正非透析期腎性骨病患者的鈣磷代謝紊亂，抑制繼發性甲狀旁腺激素（PTH）、堿性磷酸酶（ALP）的分泌，并具有一定的腎臟保護作用［56］，其臨床療效顯著，且較為安全，具有較高的臨床應用價值。

通過本次金天格膠囊上市后安全性文獻回顧分析及上市前安全性臨床資料檢索、梳理發現，金天格膠囊臨床應用于骨骼關節疾病治療方面具有較好的安全性。通過對不同生理系統發生不良反應的比較分析發現，金天格膠囊臨床應用所提及不良反應主要為胃腸道反應，如口干、便秘、嘔吐、惡心，其次為頭暈、發熱、肌痛等神經系統癥狀，以及皮膚瘙癢、皮疹、過敏等皮膚及皮下組織類癥狀，均為預期不良反應，暫未見任何嚴重不良反應報道。雖然上述不良反應多為金天格膠囊現行版說明書中的預期不良反應，但考慮上述文獻多為基于小樣本的臨床療效觀察性研究，僅簡單陳述不良反應的發生頻次，而治療方案中聯合藥物也各有不同，故無法明確其不良反應的發生與金天格膠囊的關聯性強度。

本次Meta 分析存在一定程度的局限性。大多數納入研究隨機方法不明確，提及隨機數字表法，但未描述序列產生的過程，且多數未提及分配隱藏、盲法等，可能導致多種偏倚風險；雖然進行了亞組分析，但仍然存在一定的異質性。檢索國內數據庫，納入的研究均為中文研究。對PubMed 數據庫進行了預檢索，未發現合格英文研究，可能存在語言分布偏倚。雖然本系統評價研究表明金天格膠囊臨床應用是安全可靠的，但由于納入研究存在質量限制及病例數量限制，因此，上述結論尚需要更多高質量的隨機對照試驗進一步驗證，同時在臨床應用時應持續關注相關不良反應的發生。

綜上所述，金天格膠囊臨床應用于各類骨骼關節疾病治療時，不良反應主要是胃腸道、皮膚過敏類不良反應，此提示在患者首次用藥時注意提醒患者觀察用藥后反應，必要時及時停藥、就醫。當使用本品出現不良反應時，及時識別并采取停藥措施即可好轉或痊愈，尤其是胃腸道反應。而對于皮膚過敏類反應除停藥措施外，通常需要及時采取抗過敏治療，以避免皮膚過敏反應進一步加重。總之，金天格膠囊單獨或聯合其他藥物治療不良反應小，藥物安全可靠。