納米纖維素在藥物傳遞系統中的應用與挑戰

苑 蕾 陳 紅 李 娜

（1.營口理工學院化學與環境工程學院，遼寧營口，115014；2.玉林師范學院化學與食品科學學院，廣西玉林，537000）

藥物傳遞系統的研究和開發是現代醫學的重要組成部分。隨著納米技術的發展，新型藥物傳遞系統成為了關注的焦點。目前，現代藥物傳遞系統仍面臨藥物負載率低、副作用大、靶向性差等問題。

近年來，納米纖維素因其優異的特性，已成為藥物傳遞系統研究的重要材料之一。納米纖維素是一種綠色可持續的高分子聚合物，其特殊的物理化學性質使其在多個領域均有潛在的應用價值，如生物質材料和能源、食品科學及醫藥物護理等。納米纖維素來源廣泛，制備過程相對簡單，成本低廉，具有可持續性和較高的經濟效益。納米纖維素具有良好的生物相容性，將其應用于藥物傳遞系統，不易引發生物體內的免疫反應。同時，納米纖維素具有可生物降解性，可以通過體內自然代謝過程分解，從而降低了其在體內積累的可能性。此外，納米纖維素可以通過改善藥物的溶解性和穩定性，提高藥物的生物利用度，進而提高藥效。納米纖維素還可以通過改善藥物的靶向性，減少非靶向組織的藥物暴露，減少藥物的副作用，同時，也可解決現有的藥物傳遞系統載藥量少、釋放不可控等問題[1]。這些特性使納米纖維素在藥物傳遞系統中具有廣泛的應用前景。因此，研究納米纖維素在藥物傳遞系統中的應用具有重要的實際意義。

本文從納米纖維素的制備方法入手，分析了影響納米纖維素性能的因素，詳細闡述了納米纖維素在藥物傳遞系統的應用研究進展，并分析了其面臨的挑戰，以期對納米纖維素在藥物傳遞系統中的應用提供一定參考。

1 納米纖維素的制備方法

納米纖維素的制備方法已經得到了廣泛研究，包括化學法、物理法、生物法等。然而，現有方法制備的納米纖維素在醫藥衛生領域的應用還存在一定的困難，如在使用酸解法制備納米纖維素的過程中，可能會存在酸殘留的問題，其毒性會對生物組織產生影響[2]。近年來，微流控技術作為一種新興的納米纖維素物理制備方法，利用微流控芯片上的流體力學效應，對纖維素進行精細處理和控制，制備具有特定性能和形態的納米纖維素。這種方法具有處理過程可控、納米纖維素性能可調等優點[3]。生物法制備的納米纖維素在生物醫藥領域得到了廣泛研究。然而，由于生物法制備的納米纖維素可能含有微生物或者其代謝產物，可能會存在生物安全問題。Ge 等人[4]提出了一種新型的納米纖維素生物提取方法，通過超聲處理完全去除微生物，降低了納米纖維素的生物安全風險。

2 納米纖維素性能的影響因素

2.1 原料來源

原料來源對納米纖維素的制備和性能有重要影響。木質纖維素和棉纖維素是最常見的納米纖維素原料，其優點是纖維素含量高、易于獲取。近年來，研究者們已開始探索更多的纖維素原料來源，如藻類和農業廢棄物等[5-6]。

藻類在自然界中廣泛存在，具有較高的纖維素含量，有望成為納米纖維素制備的新興原料。基于藻類的納米纖維素基生物材料在生物醫學和制藥方面的應用已被廣泛探索。Liu等人[7]討論了(1,3)-β-D-葡聚糖對海藻納米纖維素中內毒素檢測的干擾，并對Cladophora sp.藻類制備的納米纖維素進行了研究。結果表明，海藻纖維素可浸出的(1,3)-β-D-葡聚糖和內毒素，具有很強的免疫原性，分別為4.7 μg/g和2.5 EU/g，可應用于未來的臨床生物醫學領域。Gond等人[8]通過化學機械法從蔗渣中獲取納米纖維素，使用盤式擴散法對芽孢桿菌和大腸桿菌進行了抗菌評估，其展現出良好的食品級應用。

2.2 制備條件

納米纖維素的制備條件，如反應溫度、時間、酸堿度等，也是影響其性能的重要因素。Mehdi 等人[9]研究發現，不同濃度的酸處理對納米纖維素的尺寸和結構有顯著影響。在酸解法制備納米纖維素的過程中，酸濃度、反應溫度和時間是關鍵參數。Arup 等人[10]指出，酸濃度過高會導致纖維素過度降解，過低則無法有效地去除纖維素中的非晶態部分。此外，反應條件在物理法制備納米纖維素的過程中也同樣重要。在機械法制備納米纖維素的過程中，處理時間和強度可直接影響納米纖維素的尺寸和分散度。Carmen 等人[11]通過調整高能球磨的時間和頻率，可成功得到不同尺寸的納米纖維素。因此，正確選擇和控制反應參數對于制備出符合需求的納米纖維素具有重要意義。

2.3 后處理方法

后處理方法包括表面改性、功能性材料的復合等，這些過程也會對納米纖維素材料的性能產生顯著影響。在某些應用中，為了改進納米纖維素的某些性質，如熱穩定性、疏水性、抗菌性等，可能需要對納米纖維素進行表面改性。Johannes 等人[12]研究發現，通過表面硅烷改性，可以顯著提高納米纖維素的熱穩定性。Jérémy 等人[13]通過表面接枝聚乙烯醇，成功改善了納米纖維素的疏水性。納米纖維素與其他功能性材料復合是另一種常見的后處理方法。復合材料的制備旨在利用納米纖維素的高比表面積和優異的力學性能的同時，引入其他功能性材料，賦予納米纖維素材料特定的功能性，以提高產品的整體性能。Jacobs 等人[14]制備了聚乙烯/納米纖維素復合材料，這種復合材料顯示出良好的力學性能。

3 納米纖維素在藥物傳遞系統中的應用

3.1 藥物負載

藥物負載是納米纖維素在藥物傳遞系統中的重要環節之一。藥物負載的過程即納米纖維素與藥物產生相互作用，形成穩定的復合物的過程。在這個過程中，納米纖維素的表面性質，如親水性或疏水性，對于藥物分子的負載起到關鍵作用。同時，藥物的性質，如其大小、形狀、電荷等，也會對藥物負載產生一定影響。此外，負載反應發生的環境條件，如溫度和pH值，也可進一步影響藥物負載率和穩定性。

研究表明，納米纖維素在溫度25 ℃、pH 值7.4的條件下對于非甾體抗炎藥的負載率高達90%[15]。該條件接近于人體的生理環境，說明在實際應用中，納米纖維素也可能具有相似的藥物負載率。近年來研究表明，通過對納米纖維素進行化學修飾，可以進一步提高藥物負載率和穩定性。

3.1.1 藥物負載機制

納米纖維素的表面性質，如疏水性和疏水性區域均會影響其與藥物分子間的相互作用。藥物分子可以通過靜電吸附、氫鍵作用、范德華力及疏水作用、ππ 共軛等相互作用，與納米纖維素結合[16]。Nitin 等人[17]發現了一種通過控制納米纖維素的疏水性和疏水性區域以實現固定化酶的新方法，將α-淀粉酶固定在以香蕉皮為原料制備的納米纖維素-十六烷基三甲基溴化銨上，其具有良好的酶負載率和pH值穩定性。Carl 等人[18]發現，改變納米纖維素的電荷密度，可以影響藥物負載。

3.1.2 藥物負載率

提高納米纖維素的藥物負載率的方法已被廣泛研究。圖1為聚丙烯亞胺接枝納米纖維素用于Doxorubicin 的負載和釋放過程。如圖1 所示，Doxorubicin 作為一種廣泛用于治療各種類型癌癥的化療藥物，已被證實在納米纖維素中，其藥物負載率高達92%[19]。這種高效率的藥物負載主要歸因于納米纖維素和藥物之間強烈的相互作用。Jyoty等人[20]通過改變納米纖維素的疏水性/親水性嵌段比例，成功地將藥物負載率從70%提高到了90%以上，進一步證實了通過調控納米纖維素的性質提高藥物負載率的可能性。

圖1 聚丙烯亞胺接枝納米纖維素用于Doxorubicin的負載和釋放[19]Fig.1 Poly (propylene imine) dendrimer-grafted nanocellulose: Doxorubicin loading and release behavior[19]

脂質、蛋白質、葡萄糖等生物材料在藥物遞送的過程中，主要是從2個途徑進入細胞，即外源性和內源性途徑。因此，在設計這些納米粒子時必須考慮其對細胞的滲透能力。此外，生物介質和細胞分裂也會影響納米粒子進入細胞的數量。Salatin 等人[21]綜述了納米粒子尺寸、形狀、表面修飾、介質等因素對納米藥物載體細胞吸收的影響。然而，如何在不影響藥物穩定性和釋放性能的前提下，最大化藥物負載率仍是當前研究的一個重要挑戰。

3.1.3 藥物穩定性

納米纖維素在維持藥物穩定性方面表現出了顯著的優勢。Puppala 等人[22]研究發現，納米纖維素可以有效防止抗癌藥物Paclitaxel 在儲存和運輸過程中的降解。Praveena 等人[23]使用納米纖維素作為載體，成功地保護了抗菌藥物Vancomycin 免受高溫和濕度的影響，從而防止了藥物活性的損失。Klemm 等人[24]的研究發現，納米纖維素可以有效防止藥物的過早結晶，從而提高了藥物的溶解速度和生物利用度。這項研究為使用納米纖維素改善藥物的穩定性和有效性提供了新的可能性。

3.2 藥物緩釋

納米纖維素可以作為藥物緩釋系統的基材，有效控制藥物的釋放速度和時間。這主要歸因于納米纖維素的微納米結構和相對較大的比表面積，使藥物吸附在其表面或內部。在適當的條件下，調節pH 值、溫度、濕度等外部環境因素，藥物通過擴散或解離等機制緩慢釋放。Sohail 等人[25]以納米纖維素作為載體，成功地將抗生素緩慢釋放到需要治療的區域，有效地抑制了細菌的生長，展示了納米纖維素在緩釋系統中的優勢。

3.2.1 藥物緩釋機制

相比于其他緩釋系統，如脂質體、微球等，納米纖維素具有較高的藥物負載率、良好的生物相容性及可調控的藥物釋放性能。Li等人[26]研究發現，對納米纖維素進行化學修飾，如氧化或酯化，可以有效控制藥物的釋放速度。此外，通過對納米纖維素進行適當的改性，如交聯、包覆或負載其他功能分子，可以進一步優化其藥物釋放性能。這為納米纖維素在個性化醫療、精準藥物輸送等領域提供了廣闊的應用前景[27]。

納米纖維素在藥物緩釋系統中的作用主要歸功于其獨特的物理和化學性質。納米纖維素的高比表面積和大量的活性官能團（如羥基），為其提供了豐富的活性位點用于藥物的吸附或化學鍵合，可以提高其藥物負載率。納米纖維素的納米級尺寸也使其能夠有效地穿透生物屏障，如細胞膜，從而提高藥物的生物利用度[28]。此外，不同類型的納米纖維素可能會有不同的藥物釋放機制。Sun 等人[29]的研究表明，纖維素納米晶體可以通過擴散機制控制藥物的釋放，而纖維素納米纖絲則通過溶脹-侵蝕機制來控制藥物的釋放。除官能團、納米纖維素尺寸、類型等因素，納米纖維素的藥物釋放行為還可能受到其表面改性的影響。Qing等人[30]的研究發現，通過化學修飾納米纖維素的表面，改變材料的表面親疏水性和Zeta電位，可以控制其藥物釋放的速率和模式。

3.2.2 藥物緩釋性能

納米纖維素的緩釋性能主要取決于其表面結構（如孔隙度和粒度）、化學組成和表面性質。納米纖維素的孔隙度和粒度可以影響藥物的釋放速度和釋放模式，較大的孔隙度和粒度通常伴隨更快的藥物釋放。此外，納米纖維素的化學組成和表面性質也可以通過改變藥物與納米纖維素之間的相互作用的強度，影響藥物的釋放行為。Auvinen 等人[31]研究發現，納米纖維素可以有效地控制藥物的釋放，使其持續數天甚至數周，在需要長期給藥的疾病（如慢性疾病）治療方面具有廣闊的應用前景。Gao 等人[32]的研究表明，納米纖維素可以實現藥物的零級釋放。綜上所述，納米纖維素在藥物緩釋方面具有優異的性能。

對納米纖維素進行適當的改性可以改變藥物的釋放性能，如通過化學交聯可以增強納米纖維素的機械強度和穩定性，從而降低藥物的釋放速度；另外，通過表面包覆或負載其他功能分子，可以調控藥物與納米纖維素之間的相互作用，進一步改變藥物的釋放行為。Wu 等人[33]研究發現，通過交聯處理，可以將藥物在納米纖維素中的釋放時間延長到幾周。Jabir 等人[34]研究發現，通過在納米纖維素上負載納米金顆粒，可以實現藥物的精確控制釋放。

3.3 靶向給藥

納米纖維素具有豐富的表面官能團和穩定的骨架結構，可以對其進行設計或修飾，以實現特定的藥物傳遞，這是其在藥物傳遞系統中的另一重要應用。Shahriari 等人[35]發現通過改變納米纖維素的表面修飾官能團、纖維素聚合度、制備材料的形狀和大小等，可以影響其藥物傳遞目標的選擇性。此外，已有一些研究報道了納米纖維素在靶向給藥方面的優異性能，Hafeez 等人[36]研究發現，修飾后的納米纖維素可以有效地將藥物送達腫瘤細胞，從而提高藥物的療效，減少副作用。

3.3.1 靶向給藥機制

納米纖維素的靶向給藥機制主要是利用其表面可進行多樣化修飾的特性，為藥物傳遞提供定向性和選擇性。如通過對納米纖維素表面進行特定的修飾，增強其對特定細胞類型的親和性。Kara 等人[37]利用特定抗體修飾納米纖維素，成功提高了其對腫瘤細胞的識別和靶向性。Talamini 等人[38]通過利用腫瘤特異性抗體修飾納米纖維素，以增加其對腫瘤細胞的選擇性。此外，納米纖維素材料的形狀和大小對其在體內的分布和保留時間也有顯著影響。Ca?as 等人[39]的研究表明，尺寸較小的納米纖維素顆粒在血液中能夠停留更久，從而有更多的機會與目標細胞接觸。同時，特定形狀的納米纖維素可能會與細胞表面的特定受體結構相互作用，提高其靶向性。Chauhan 等人[40]的研究表明，相比球形的納米纖維素，長條形的納米纖維素在體內的保留時間更長，因此，更適合作為持續釋放的藥物載體。Bertrand 等人[41]發現使用納米纖維素作為藥物載體的療效提高了約40%，同時，對健康細胞的影響減少了30%。這表明納米纖維素能夠有效提高藥物的靶向性，進一步提升藥物治療效果，減少對健康組織的毒性。

3.3.2 靶向給藥性能

盡管納米纖維素的靶向給藥策略在理論上具有很大的優勢，但在實際應用中仍面臨著許多挑戰，如靶向效果的穩定性等。雖然可以通過表面修飾來增加納米纖維素的靶向性，但這種修飾結果可能會在體內環境中被降解或者改變。此外，靶向給藥策略也可能對人體其他組織產生影響，如非特異性的細胞攝取等。Luo等人[42]開發了一種新的納米纖維素表面修飾策略，通過更穩定的共價鍵連接抗體，提高了其靶向穩定性。另外，一些研究正在探索如何通過設計更復雜的納米纖維素結構以實現其多功能化，在提高靶向性同時降低對其他組織的影響[43]。Chen 等人[44]的研究發現，通過微流控技術可以有效改善納米纖維素的藥物負載率和靶向性。而對于納米纖維素在臨床試驗中的應用，已有一些臨床試驗正在對納米纖維素在治療腫瘤等疾病中的作用進行研究[45]。

3.3.3 靶向給藥的挑戰

納米纖維素在靶向給藥方面仍面臨挑戰。Nethi等人[46]發現，藥物負載率可能受到納米纖維素表面性質如電荷和親水性等因素的影響。此外，精確控制藥物的釋放也存在一定困難，這可能與納米纖維素和藥物分子間的相互作用及其在生物體內的穩定性有關[47]。納米纖維素對特定細胞的靶向性是另一個挑戰，這可能需要通過表面修飾或設計新的納米纖維素結構來實現。納米纖維素作為靶向藥物載體，其未來研究的方向可集中于通過開發新的藥物負載方法以提高納米纖維素的藥物負載率，如共價鍵合[48]。另一方面，可以探索新的納米纖維素修飾方法，以改善其藥物釋放和靶向性能，如引入聚乙二醇（PEG）或者靶向性配體[49]等。

4 納米纖維素在藥物傳遞系統中所面臨的挑戰

雖然納米纖維素在藥物傳遞系統中的應用具有顯著的優點，但仍存在許多挑戰需要克服。如有效提高藥物負載率，精確地控制藥物的釋放，以及確保納米纖維素對特定細胞的靶向性。未來的研究方向可以聚焦于開發更有效的藥物負載策略、研究更多的納米纖維素修飾方法以改善其藥物釋放和靶向性能，進一步探索納米纖維素在臨床中的應用潛力等。

水下混凝土澆筑采用直升導管法施工，根據槽段的尺寸設置導管，管徑200 mm，采用法蘭盤連接，導管安放根據規范進行。混凝土集中拌制，集中供應。為了保證混凝土澆筑質量，防止墻體夾泥滲漏，澆筑時混凝土面均勻上升，并保證上升速度不小于2.0 m/h，導管埋深在1.0 m至6 m之內。澆筑時派專人對混凝土的上升面進行測量，并及時做好記錄。混凝土導管的安裝與拆卸由16 t汽車吊配合進行。

4.1 生物安全性

納米纖維素的生物安全性是評估其在藥物傳遞系統中應用的關鍵因素之一。生物相容性、可生物降解性和毒性都是生物安全性的重要組成部分。生物相容性是指納米纖維素在體內能否被接受并無害地存在，這對于其在藥物傳遞系統中的應用至關重要。Liu 等人[50]發現納米纖維素在體內的生物相容性與其表面特性密切相關。此外，納米纖維素的可生物降解性也影響著藥物的釋放速度和持續時間。Klemm等人[51]發現，納米纖維素的可生物降解性可以通過改變其化學結構來調控，從而控制其對藥物的釋放。納米纖維素的藥物負載和釋放策略也會影響其生物安全性。Dugan 等人[52]通過旋涂法制備了纖維素納米晶須（CNWs）的徑向定向亞單層表面，評估肌細胞在其表面的生長反應。結果表明，肌細胞可以沿著CNWs的表面定向分化生長，在組織工程中有較大的應用潛力。

4.1.1 生物相容性

生物相容性是評估納米纖維素在生物醫學應用中安全性的重要指標。研究發現，納米纖維素能夠被多種細胞類型所接受，包括骨細胞、肌細胞和神經細胞，進而推動其生長和分化[53]。同時，納米纖維素在體內不會引起炎癥反應，顯示了其良好的生物相容性[54-55]。此外，納米纖維素對細胞活力的影響相當微小。Du 等人[56]的研究顯示，納米纖維素的存在可促進細胞的增殖和分化，這在神經細胞中尤其明顯。

然而，納米纖維素的形狀和大小可能會影響其與細胞的相互作用[22]。Baek 等人[57]的研究表明，納米纖維素的形狀和大小可能會對其在藥物傳遞系統中的效果產生影響。磷酸化CNC 和殼聚糖形成的復合納米粒子的形態可以控制為棒狀、球狀及線圈狀。使用復合納米粒子包裹維生素C形成納米膠囊可以防止維生素C的提前氧化。具體影響細胞吸收納米粒子的因素見圖2。利用CNC 復合微膠囊封裝酵母，CNC 復合微膠囊1～1.3 μm 的外殼可以有效保護酵母，使酵母保留率高達602.35%，在體內儲存和運輸的過程中，酵母受到保護，然后在胃內觸發釋放。

圖2 影響細胞吸收納米粒子的因素Fig.2 Factors affecting cellular uptake of nanoparticles

4.1.2 可生物降解性

納米纖維素作為一種生物質材料，其可生物降解性是評估其生物安全性的重要因素。在許多實驗中，納米纖維素展示出了一定的可生物降解能力，其降解速率取決于纖維素的結構、大小及環境條件。Tran等人[58]研究發現，納米纖維素在體內約4 周后開始降解，8 周后幾乎完全降解。這種適中的降解速率可以保證藥物傳遞的持久性，也避免了長期留存體內產生的安全問題。同時，納米纖維素的降解產物主要是葡萄糖，是人體正常的代謝物，具有很高的安全性。

雖然納米纖維素的生物降解性表現良好，但如何準確控制其降解速率以適應不同的應用場景，以及如何通過改變納米纖維素的物理和化學性質來調整其降解性能，仍存在一定的挑戰。De等人[59]發現，通過改變納米纖維素的交聯度，可以有效地控制其降解速率，為進一步優化納米纖維素的降解性能提供了可能。

4.1.3 毒性

在多項研究中，納米纖維素表現出低毒性。然而，為了全面評估其毒性，需要對其表面特性、生物相容性、降解性、降解產物、用藥濃度、藥物釋放性能及外界環境等多個方面進行綜合考慮。Ni 等人[60]發現，當納米纖維素的濃度在一定范圍內（10～100 μg/mL）時，其對細胞毒性的影響極小。近年來的研究結果表明，納米纖維素的表面改性可以進一步降低其潛在毒性。Riemens等人[61]發現，硅烷改性納米纖維素對細胞的毒性更低。此外，納米纖維素在不同pH值和溫度下的毒性可能會有所不同，不同條件下的降解產物也不相同，對此仍需進行深入研究，以確保其在降解過程中不會產生潛在的有害物質。

4.2 工業化生產

納米纖維素的工業化生產是一個復雜的過程，涉及到許多關鍵因素。生產工藝的優化、生產效率的提高、生產成本的降低和生產的可持續性均是需要重點考慮的問題。Jaffar 等人[62]通過改變酸水解條件和機械剪切強度，成功提高了納米纖維素的產率。Raouf等人[63]綜述了近年來通過物理、化學、生物或多種方法結合的技術高值化利用農林廢棄物（如秸稈、生物質污泥等）的途徑，為處理生產過程中的廢物提供了一種經濟的解決方案。

4.3 規模化應用

納米纖維素的規模化應用面臨著幾個關鍵挑戰。首先，納米纖維素穩定性和質量控制是關鍵。由于納米纖維素的微觀結構和性能易受生產條件影響，保持其穩定性并實現大規模生產中的質量一致性是一個技術難題。這需要開發更精確、可重復的生產工藝，同時需要采用高精度的在線監測和質量控制技術。其次，市場推廣與監管也是一個挑戰。由于納米纖維素是一種新型材料，其應用需要經過嚴格的安全評估和監管。此外，用戶和消費者對納米纖維素的了解和接受程度也會影響其市場推廣。因此，需要更多的研究來評估納米纖維素的安全性，以增強社會對納米纖維素的理解和接受程度。

5 結 語

本文通過對納米纖維素在藥物傳遞系統中的制備和應用進行了詳細的論述，表明納米纖維素在臨床醫學領域中具有重要的潛力，作為一種藥物傳遞系統載體，具有一定的優越性和廣闊的應用前景。

盡管納米纖維素在藥物傳遞系統中具有顯著的優勢，但還存在一些挑戰和問題。首先，納米纖維素在藥物負載和控制釋放策略上仍有待改進，特別是對于具有特殊需求的藥物如抗癌藥物等。其次，納米纖維素的生物安全性，如生物相容性、可生物降解性和毒性方面，還需要更多的臨床數據來支持。此外，納米纖維素的工業化生產和規模化應用也面臨著許多挑戰。

為了解決上述問題，未來的研究方向可集中于以下幾點：①開發新的納米纖維素制備方法和藥物負載策略，以優化納米纖維素的藥物負載量和控制釋放能力；②進一步深入研究納米纖維素的生物安全性，并通過臨床試驗進行驗證；③研發更高效、穩定的納米纖維素生產工藝，并探索其規模化應用的可能性。

綜上所述，納米纖維素在藥物傳遞系統中的應用前景廣闊，可在藥物傳遞領域發揮出更大的作用。