13例顱內(nèi)惡性黑色素瘤的腦脊液臨床特點(diǎn)分析

林裕 許紹強(qiáng) 成燕君 時(shí)宏治

1 廣東三九腦科醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣州 510510；2 廣東三九腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)五科，廣州 510510

顱內(nèi)惡性黑色素瘤（intracranial malignant melanoma，IMM）是非常少見(jiàn)的，在顱內(nèi)腫瘤中所占的比例為0.07%～0.17%。由于IMM 比較罕見(jiàn)，臨床上容易造成誤診和漏診，從而耽誤了患者的治療。本研究通過(guò)回顧性分析2021 年12 月至2023 年8 月來(lái)廣東三九腦科醫(yī)院診治的IMM 患者的臨床、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腦脊液生化、腦脊液常規(guī)和細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)，總結(jié)它們的特點(diǎn)，為臨床IMM的診斷提供的經(jīng)驗(yàn)。

資料與方法

1.一般資料

選取2021 年12 月至2023 年8 月于廣東三九腦科醫(yī)院就診的13例IMM患者，男8例，女5例，年齡18～72歲，平均36.8歲。

2.儀器和試劑

貝克曼AU6800 全自動(dòng)生化分析儀、奧林巴斯BX43 光學(xué)顯微鏡、一次性尿沉渣計(jì)數(shù)板、冰醋酸、10%濃度的苯酚、湖南賽特湘儀FMU-6 離心機(jī)、L-530 離心機(jī)、瑞姬染液（珠海貝索）。

3.方法

⑴查閱本組IMM 患者的病歷資料，分析其臨床表現(xiàn)。⑵分析本組患者來(lái)院前、后顱腦MRI 報(bào)告。⑶分析本組患者首次發(fā)現(xiàn)黑色素腫瘤細(xì)胞時(shí)的腦脊液生化、常規(guī)和細(xì)胞學(xué)結(jié)果。腦脊液生化在貝克曼AU680 生化儀上檢測(cè)蛋白、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、腺苷脫氫酶、氯離子、葡萄糖、乳酸脫氫酶和乳酸。腦脊液常規(guī)包括外觀、蛋白定性、紅細(xì)胞和有核細(xì)胞計(jì)數(shù)。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查是使用FMU-6 離心機(jī)收集細(xì)胞，經(jīng)瑞姬染色后置于顯微鏡下觀察白細(xì)胞、異形細(xì)胞等。

結(jié)果

1.臨床表現(xiàn)

本研究中原發(fā)性IMM 有3 例，繼發(fā)性IMM 有10 例。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有頭痛（10 例）、頭暈（5 例）、肢體乏力（5 例），另外還有惡心（2 例）、腰部疼痛（2 例）、聽(tīng)力減退（1 例）、麻木（1例）和皮膚有黑色斑點(diǎn)或塊（5例）（圖1）。

圖1 顱內(nèi)惡性黑色素瘤患者腿部皮膚黑色損害

2.影像學(xué)MRI

本研究患者行增強(qiáng)MRI 顯示：腦膜廣泛異常強(qiáng)化的有12 例，還有1 例表現(xiàn)為腦干表面輕度點(diǎn)線樣強(qiáng)化影。其他影像學(xué)表現(xiàn)有腦溝內(nèi)異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)、小腦多發(fā)小結(jié)節(jié)強(qiáng)化灶和輕度腦積水等。

3.腦脊液檢查

3.1.腦脊液常規(guī)和細(xì)胞學(xué)結(jié)果 本研究中，其中有11例第1次做腦脊液檢查就發(fā)現(xiàn)了黑色素腫瘤細(xì)胞，1例第2 次做腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)，1 例第5 次做才發(fā)現(xiàn)。由表1 可見(jiàn)，13例患者中，腦脊液常規(guī)外觀無(wú)色透明8例，血性渾濁2例；蛋白陰性6 例，陽(yáng)性7 例；有核細(xì)胞計(jì)數(shù)正常5 例，輕度增高（8 例）。13 例均為異常腦脊液細(xì)胞學(xué)，主要呈淋巴-單核細(xì)胞反應(yīng)型（4 例）或混合細(xì)胞反應(yīng)型（3 例）。13 例患者腦脊液鏡下均見(jiàn)黑色素腫瘤細(xì)胞。典型的黑色素腫瘤細(xì)胞有6例，細(xì)胞形態(tài)包括胞體體積大，圓形或類圓形或異形，邊緣清楚，可見(jiàn)瘤狀突起，胞核大，單核或雙核，可見(jiàn)核仁，核漿比例失調(diào)，胞漿豐富，內(nèi)里可見(jiàn)黑色素顆粒（圖2）；非典型（少或無(wú)黑色素顆粒）的有9 例，胞體增大，胞膜瘤狀突起明顯，胞核為單核或雙核，核仁可見(jiàn)。胞漿嗜堿性，可見(jiàn)少量或無(wú)黑色素顆粒，可見(jiàn)空泡（圖3）。

表1 13例顱內(nèi)惡性黑色素瘤患者腦脊液常規(guī)和細(xì)胞學(xué)結(jié)果

圖2 顱內(nèi)惡性黑色素瘤圖片中間視野1個(gè)胞漿充滿黑色顆粒的黑色素腫瘤細(xì)胞（瑞氏-吉姆薩染色 ×1 000）

圖3 顱內(nèi)惡性黑色素瘤視野中3個(gè)無(wú)黑色素顆粒的黑色素腫瘤細(xì)胞（瑞氏-吉姆薩染色 ×1 000）

3.2.腦脊液生化結(jié)果 由表2可見(jiàn)，13例患者腦脊液生化中，腦脊液蛋白升高5 例，明顯升高2 例；乳酸升高10 例；乳酸脫氫酶升高7 例，明顯升高3 例；葡萄糖正常7 例，下降2例；谷草轉(zhuǎn)氨酶（9例）、氯離子（8例）和腺苷脫氫酶（13例）大多正常。

表2 13例顱內(nèi)惡性黑色素瘤患者腦脊液生化結(jié)果

討論

IMM 按其來(lái)源的不同可分為原發(fā)性IMM 和繼發(fā)性IMM。原發(fā)性IMM 最初的來(lái)源是處于軟腦膜的黑色素細(xì)胞，這些細(xì)胞大量存在于頸髓的顱底部，在特殊條件下導(dǎo)致它們腫瘤性變。臨床上診斷原發(fā)性IMM 要求滿足以下3 個(gè)條件：⑴黏膜、皮膚和眼球未發(fā)現(xiàn)黑色素瘤；⑵以往沒(méi)做過(guò)黑色素瘤切除手術(shù)；⑶內(nèi)臟無(wú)黑色素瘤轉(zhuǎn)移情況［1-2］。繼發(fā)性IMM 多見(jiàn)于皮膚，還有眼睛、黏膜、腹部等處的黑色素瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移［3］。

IMM 是一種惡性程度高的腫瘤，在全國(guó)范圍的發(fā)病率較低，每年新發(fā)約2 萬(wàn)人［4］。IMM 可發(fā)生在任何年齡段，多見(jiàn)于成人，好發(fā)年齡45～50歲，男性多于女性［5］。

IMM的臨床表現(xiàn)與原發(fā)灶密切相關(guān)。原發(fā)性IMM常見(jiàn)有顱內(nèi)壓升高相關(guān)癥狀，如頭痛、頭暈、惡心、癲癇發(fā)作和四肢無(wú)力等表現(xiàn)；繼發(fā)性IMM 除了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外還伴隨原發(fā)灶損傷的臨床表現(xiàn)，如皮膚黑色損壞、視力聽(tīng)力下降和頸背部疼痛等［6］。

黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)含順磁性的黑色素顆粒。在影像學(xué)MRI檢查上根據(jù)瘤內(nèi)黑色素顆粒含量的不同可將IMM 分為4種類型。⑴典型黑色素型：MRI典型表現(xiàn)為T1Wl高信號(hào)，T2Wl低信號(hào)，增強(qiáng)掃描腦膜強(qiáng)化明顯。此型MRI 表現(xiàn)非常具有特異性，可作為和其他顱內(nèi)腫瘤相鑒別的要點(diǎn)［7］。⑵少或無(wú)黑色素型：MRI 表現(xiàn)為T1Wl 低信號(hào)，T2Wl 高信號(hào)。⑶混合型：MRI無(wú)特異性表現(xiàn)。⑷血腫型：血腫不同時(shí)期MRI的表現(xiàn)不同，增強(qiáng)掃描可為環(huán)形強(qiáng)化［8-9］。

病理學(xué)是診斷IMM的金標(biāo)準(zhǔn)。絕大部分惡性黑色素瘤免疫組化表達(dá)HMB-45陽(yáng)性，另外Melan-A 和S-100也有陽(yáng)性表達(dá)［10］。與惡性黑色素瘤密切相關(guān)的基因有BRAF 基因突變和C-KIT基因突變［11］。

在本研究13 例IMM 患者的腦脊液細(xì)胞學(xué)均發(fā)現(xiàn)黑色素腫瘤細(xì)胞，個(gè)別需要多次檢測(cè)才發(fā)現(xiàn)。這些腦脊液生化中蛋白升高或明顯升高，乳酸脫氫酶升高或明顯升高，葡萄糖正?；蛳陆?，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、氯離子和腺苷脫氫酶大多正常。腦脊液常規(guī)多數(shù)外觀無(wú)色透明或血性渾濁，蛋白陰性或陽(yáng)性，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蜉p度增高。腦脊液細(xì)胞學(xué)可呈淋巴-單核反應(yīng)型和混合細(xì)胞反應(yīng)型，鏡下可見(jiàn)典型的或不典型的黑色素腫瘤細(xì)胞。這些腦脊液特點(diǎn)和許紹強(qiáng)［12］的描述基本相符。

朱紅敏等［13］認(rèn)為，對(duì)于高度懷疑IMM 的患者可多次采集腦脊液進(jìn)行檢查，如果在腦脊液中發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細(xì)胞，可以不進(jìn)行組織活檢而直接確診。

在IMM 的臨床治療中，原發(fā)性IMM 的優(yōu)先選擇是腫瘤的完整切除，術(shù)后再進(jìn)行化療或放療［14］。對(duì)于繼發(fā)性IMM大多采用保守的全腦放療和化療。用于治療IMM的藥物有替莫唑胺、沙利度胺、干擾素β、干擾素α 等［15］，但是臨床治療效果不理想。現(xiàn)在有新的治療方式，如小分子靶向藥物治療，包括BRAF 抑制劑、MEK 抑制劑、KIT 抑制劑和VEGF抑制劑［16］，還有免 疫治療，包括抗CTLA-4 抗 體、抗PD-1抗體［17-18］。

在臨床工作中，IMM 是比較罕見(jiàn)的，臨床醫(yī)師對(duì)其診斷較為困難，有很多患者可能會(huì)被誤當(dāng)作腦膜炎或腦積水治療。在診斷上，醫(yī)師除了看患者臨床和MRI表現(xiàn)，更重要的是在腦脊液中有無(wú)發(fā)現(xiàn)黑色素腫瘤細(xì)胞，最后可病理確診。腦脊液常規(guī)和細(xì)胞學(xué)檢查在IMM 的診斷上有一定意義；它相較于病理檢查有更易取得、手術(shù)損傷小、可多次采樣檢查的優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明林裕：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；許紹強(qiáng)：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；成燕君：分析/解釋數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析，支持性貢獻(xiàn)；時(shí)宏治：采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析