5-氟尿嘧啶對改善晚期胃癌患者近期療效及遠期生存情況的影響研究

吳珊珊 馬文君

南陽市第一人民醫(yī)院腫瘤二科，南陽 473000

胃癌為一種常見消化道惡性腫瘤，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，其患病率在所有惡性腫瘤中居第5 位，病死率居第3 位，多見于40 歲以上中年男性群體［1］。此病起源于胃黏膜上皮細胞，早期患者臨床可無特異性表現(xiàn)，隨病情可逐步出現(xiàn)上腹疼痛、消化不良及體質(zhì)量下降，晚期胃癌甚至可出現(xiàn)貧血、厭食及嚴(yán)重消瘦［2］。手術(shù)為目前治療早期胃癌的首選方法，相關(guān)數(shù)據(jù)表明，經(jīng)根治性手術(shù)治療后，早期胃癌患者5 年內(nèi)存活率可超過90%［3］。但此病起病隱匿，多數(shù)患者就診時病情均已惡化，病灶均已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，即便接受系統(tǒng)手術(shù)治療后，中晚期胃癌患者五年生存率仍不足30%。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南［4］指出，XELOX化療方案為晚期胃癌一線治療的2A 類推薦方案，由卡培他濱及奧沙利鉑組成，具有顯著抗腫瘤效果。但有研究指出，將5-氟尿嘧啶（5-FU）作為一線化療的基礎(chǔ)用藥或可增加患者臨床獲益［5］。5-FU 為一種細胞毒性藥物，可在肝臟酶作用下轉(zhuǎn)化為5-FU 脫氧核苷，通過與腫瘤細胞核中DNA 相結(jié)合后，能有效抑制腫瘤細胞分裂、增殖，具有殺滅腫瘤細胞的效果［6］。本研究旨在觀察5-FU 對改善晚期胃癌患者近期療效及遠期生存情況的影響。

資料與方法

1.一般資料

選取南陽市第一人民醫(yī)院2020年1月至2022年5月收治的98 例晚期胃癌患者進行隨機對照試驗，以隨機數(shù)字表法對入組患者進行分組，分別列為常規(guī)組（48 例）和試驗組（50 例），常規(guī)組中男25 例，女23 例，年齡43～77（60.22±5.13）歲，胃癌病程3～6（4.52±1.36）年，病灶轉(zhuǎn)移情況：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20 例，肝轉(zhuǎn)移12 例，肺轉(zhuǎn)移10 例，腹膜轉(zhuǎn)移6 例；試驗組中男29 例，女21 例，年齡45～75（60.33±5.21）歲，胃癌病程4～5（4.55±1.23）年，病灶轉(zhuǎn)移情況：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22 例，肝轉(zhuǎn)移13 例，肺轉(zhuǎn)移10 例，腹膜轉(zhuǎn)移5 例，兩組患者一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。⑴納入標(biāo)準(zhǔn)：入組患者均符合胃癌診斷要點［7］；經(jīng)臨床評估確認為晚期胃癌；經(jīng)臨床評估預(yù)計生存周期均≥1 年；均知情、同意且自愿參與研究。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：早期、進展期胃癌；不符合一線化療指征［8］；伴其他類型惡性腫瘤；伴精神、認知障礙性疾病。

本次研究已獲得南陽市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（29201）。

2.方法

常規(guī)組實施XELOX 標(biāo)準(zhǔn)化療，具體如下：于化療第1～14 天按1 000 mg/m2劑量口服卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格：0.5 g），2 次/d；首日即取130 mg/m2奧沙利鉑（深圳海王藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031048，規(guī)格20 ml∶40 mg）加入至500 ml 濃度為5%的葡萄糖溶液中稀釋后，經(jīng)靜脈持續(xù)滴注2 h，21 d 為1 個周期。試驗組于化療第1～5 天按500 mg/m2劑量經(jīng)靜脈注射5-FU（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格10 ml∶0.25 g），每3 周用藥1 次，奧沙利鉑給藥方案同常規(guī)組。兩組患者均統(tǒng)一治療4個周期后評估療效。

3.觀察指標(biāo)

⑴近期療效：于化療4 個周期結(jié)束后，依據(jù)實體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)［9］，采用腹部CT 探查靶病灶改善情況，以靶病灶最大直徑和為基數(shù)，若治療后直徑和較基線水平減小＞30%時判定為完全緩解（CR），較基線水平減小20%～30%時判定為部分緩解（PR），較治療前減小不足20%但病灶未生長時判定為病情穩(wěn)定（SD），較治療前病灶再次生長則判定為疾病進展（PD），CR、PR 之和百分比記錄為病灶客觀緩解率（ORR），CR、PR、SD 之和百分比記錄為疾病控制率（DCR）。⑵遠期預(yù)后：于化療4 個周期結(jié)束后隨訪期間，統(tǒng)計兩組患者的中位無進展生存情況及終點事件發(fā)生情況，記錄并對比兩組患者的中位無進展生存期（PFS）及中位總生存期（OS），自隨機分化開始，任何原因?qū)е禄颊卟∏檫M展記錄為PFS，任何原因?qū)е禄颊咚劳鲇涗洖镺S［10］。采用癌癥患者生命質(zhì)量測定量表（FACT-G）［11］評估兩組患者的生存質(zhì)量，量表包括生理狀況（PWB）、社會家庭狀況（SWB）、情感狀況（EWB）、功能狀況（FWB）等4 個維度，評分范圍依次為0～28 分、0～28 分、0～24 分、0～28 分。本次研究隨訪時間為1年。⑶用藥安全性：統(tǒng)計并對比兩組患者化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括血細胞減少、消化道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)、臟器功能異常（心、肝、腎等）4 種，并依據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）［12］比較兩組患者的不良反應(yīng)分級情況。

4.統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)均采用軟件SPSS 22.0 處理，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組患者近期療效比較

經(jīng)不同方式治療后，試驗組的ORR、DCR 均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組晚期胃癌患者近期療效比較[例（%）]

2.兩組患者的生存周期比較

隨訪期間，試驗組內(nèi)共有20 例發(fā)生PFS 事件，其中9 例發(fā)生OS 事件，常規(guī)組內(nèi)共有25 例發(fā)生PFS 事件，其中12 例發(fā)生OS 事件。試驗組的中位PFS、中位OS 均高于常規(guī)組［（9.25±2.11）個月比（7.24±2.25）個月、（10.24±2.21）個月比（8.01±2.18）個月］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.060、2.306，P=0.004、0.033）。

3.兩組患者生存質(zhì)量比較

隨訪期間，試驗組的FACT-G 各維度評分均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組晚期胃癌患者隨訪期間生存質(zhì)量比較（分，± s）

表2 兩組晚期胃癌患者隨訪期間生存質(zhì)量比較（分，± s）

注：常規(guī)組實施XELOX 標(biāo)準(zhǔn)化療，試驗組采用含5-氟尿嘧啶的一線化療；PWB 為生理狀況，SWB 為社會家庭狀況，EWB 為情感狀況，F(xiàn)WB為功能狀況

4.兩組患者化療安全性比較

隨訪期間，試驗組的化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為24.00%（12/50），低于常規(guī)組［37.50%（18/48）］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組晚期胃癌患者化療安全性比較[例（%）]

討論

胃癌為一種發(fā)病率、病死率均較高的消化道惡性腫瘤，目前臨床認為幽門螺旋桿菌感染、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生及異型增生病變均為其發(fā)病的基本原因，除此之外，個人家族遺傳或不良飲食習(xí)慣也為此病重要誘因［13］。手術(shù)為治療早期胃癌的首選方法，絕大部分患者經(jīng)根治性手術(shù)治療后可獲得良好預(yù)后。但此病起病隱匿，多數(shù)患者就診時均已錯失最佳手術(shù)時機［14］。化療為現(xiàn)階段治療晚期胃癌的重要手段，對抑制病情惡化、提升患者生存質(zhì)量均有積極作用。含奧沙利鉑在內(nèi)的XELOX 化療為晚期胃癌的一線方案，奧沙利鉑為一種鉑類衍生物，可通過破壞腫瘤細胞DNA并抑制其自我修復(fù)能力而促使細胞凋亡［15］。5-FU 為一種可影響腫瘤細胞分裂、增殖的抗代謝類化療藥，研究指出，5-FU可與鉑類藥物協(xié)同產(chǎn)生更強的抗腫瘤活性［16］。

本研究結(jié)果顯示，試驗組經(jīng)應(yīng)用5-FU+奧沙利鉑治療后，組內(nèi)患者的ORR、DCR 均高于常規(guī)組，提示與卡培他濱相比，將5-FU 作為一線化療的基礎(chǔ)用藥，并與奧沙利鉑聯(lián)合用藥更有利于提升晚期胃癌患者的近期療效。考慮原因如下：經(jīng)靜脈注射5-FU 后，此藥可在肝臟酶作用下轉(zhuǎn)化為5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，通過阻滯細胞DNA、核糖核酸（RNA）的生物合成而減少腫瘤細胞分裂、增殖，同時還可通過抑制腫瘤細胞的DNA 合成期而促使細胞凋亡［17］。經(jīng)5-FU 輔助用于患者一線化療能有效增加臨床獲益。5-FU可在體內(nèi)代謝為三磷酸氟尿嘧啶后以偽代謝物質(zhì)調(diào)控RNA生理功能，在內(nèi)切酶催化反應(yīng)下，也能有效抑制rRNA 前體轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓?8S 產(chǎn)物，此時腫瘤細胞mRNA 的轉(zhuǎn)錄及翻譯功能均可受到一定影響［18］。本研究中，試驗組治療后的中位PFS、中位OS 均高于常規(guī)組，提示5-FU 在延長患者生命周期方面也有一定臨床優(yōu)勢。除此之外，本研究中試驗組隨訪期間FACT-G 各維度評分均高于常規(guī)組，提示5-FU輔助一線化療還能有效改善患者生存質(zhì)量。鄭文金［19］在其相關(guān)研究中指出，5-FU 聯(lián)合奧沙利鉑能有效改善晚期胃癌患者預(yù)后，該研究結(jié)果顯示，經(jīng)5-FU+奧沙利鉑治療后，觀察組的生活質(zhì)量評分均高于對照組，與本研究結(jié)果具有一致性。此外，本研究通過比較兩組患者的化療安全性后結(jié)果顯示，試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)組，提示5-FU的用藥安全性較卡培他濱更高。相關(guān)藥代動力學(xué)研究指出，5-FU 主要經(jīng)肝臟代謝，部分藥物可經(jīng)分解為二氧化碳后經(jīng)呼吸道排除，部分藥物在給藥1 h 后可經(jīng)原型排出，此藥的分布半衰期為10～20 min，消除半衰期為20 h。因此，應(yīng)用此藥治療并不會導(dǎo)致大量藥物殘留并蓄積在患者體內(nèi)，其用藥安全性更高［20］。

綜上所述，5-FU 可有效改善晚期胃癌患者的近期療效及遠期生存情況，且與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，應(yīng)用5-FU 聯(lián)合奧沙利鉑的安全性更高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明吳珊珊 ：文章撰寫、收集分析數(shù)據(jù)；馬文君：文章指導(dǎo)、對文章內(nèi)容做出批判性審閱