自擬“消癭湯”肝、脾、腎三臟同調(diào)辨治橋本甲狀腺炎的臨床研究

周良軍

泰安市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌二科，泰安 271000

橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）是自身免疫性甲狀腺炎的典型表現(xiàn)，也是引發(fā)甲狀腺功能減退最常見的病因，典型臨床表現(xiàn)為甲狀腺腫大和甲狀腺功能減退。患者在疾病初期常無癥狀，隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)甲狀腺無痛性腫大、質(zhì)韌。目前，左甲狀腺素鈉是臨床治療HT 的常用藥物，其為人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉，具有維持人體正常甲狀腺功能的作用［1］。但是長期口服左甲狀腺素鈉片可能會(huì)導(dǎo)致心動(dòng)過速、心悸等不良反應(yīng)［2-3］。傳統(tǒng)中醫(yī)古籍尚未發(fā)現(xiàn)有HT疾病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬為“癭病”范疇，發(fā)病多與肝氣郁結(jié)、脾氣虧虛相關(guān)［4］，臨床治療可采取疏肝健脾、化痰散結(jié)的原則。泰安市中醫(yī)醫(yī)院自擬“消癭湯”主要是由柴胡、白芍等中藥材組成，具有疏肝解郁、健脾補(bǔ)腎、消癭散結(jié)之效。王旭教授認(rèn)為治療HT過程中強(qiáng)調(diào)抓住病本，在疾病發(fā)展動(dòng)態(tài)中把握病機(jī)，立足于肝、脾、腎這三個(gè)關(guān)鍵臟腑［5］。基于此，本研究旨在探討自擬“消癭湯”肝、脾、腎三臟同調(diào)辨治HT的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料

選取2020年9月至2022年6月泰安市中醫(yī)醫(yī)院收治的90例HT患者進(jìn)行前瞻性研究，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將納入的HT 患者均分為對照組和觀察組，研究期間無脫落病例。對照組男4例、女41例，年齡（46.98±2.23）歲（35～57歲），病程（3.51±2.01）年（0.5～8.5 年）。觀察組男5 例、女40 例；年齡（47.62±2.35）歲（37～57 歲），病 程（3.16±1.50）年（1.0～7.0 年）。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：具有典型的臨床癥狀（甲狀腺腫大，并不一定對稱性發(fā)展，典型者堅(jiān)硬似橡膠，形成扇型邊緣，有時(shí)峽部大或不對稱或伴有結(jié)節(jié)，沒有壓痛的情形等）者；經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、細(xì)胞學(xué)檢查、影像學(xué)檢查確診者；患者及家屬均已被告知本研究內(nèi)容，并在自愿配合的情況下簽署知情同意書；符合《中國甲狀腺疾病診治指南》［6］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［7］、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］中脾虛氣郁痰阻的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥為頸部腫大、頸部梗塞、情志抑郁、食少納呆，次癥為腹脹、便溏不爽、善太息，舌脈為舌質(zhì)稍暗、舌苔白或膩、舌體胖有齒痕、脈弦或細(xì)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重心、腦、肝、腎等重要器官嚴(yán)重?fù)p傷者；存在精神障礙疾病者；哺乳期、妊娠期或備孕者；對本次研究使用藥物嚴(yán)重過敏者；入組前1 個(gè)月內(nèi)使用其他類似藥物治療。（3）脫落標(biāo)準(zhǔn)：不能配合按照要求進(jìn)行用藥，且會(huì)影響研究結(jié)果者；存在惡變的可能性，需要進(jìn)行手術(shù)者；試驗(yàn)中途要求退出，且勸說無效者。

本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)編號：TAZYEC-2021-12-02-08）。

2.方法

所有患者均囑其合理飲食，限制碘攝入，保持勞逸結(jié)合。同時(shí)對照組結(jié)合其甲狀腺功能給予適量左甲狀腺素鈉片（Merck KGaA，批準(zhǔn)文號：H20140052，50 μg）治療，后根據(jù)患者實(shí)際情況調(diào)整用藥量，直至維持正常代謝為止。在對照組的基礎(chǔ)上，觀察組自擬“消癭湯”肝、脾、腎三臟同調(diào)辨治，組方：柴胡、熟地黃各12 g，白芍、香附、茯苓各15 g，黃芪、炒薏苡仁、淫羊藿、夏枯草、浙貝母各30 g，鱉甲、白芥子各10 g。每日1 劑，水煎2 次，共取汁300 ml，早晚飯后半小時(shí)溫服。兩組均連續(xù)治療2個(gè)療程，每個(gè)療程6周。

3.觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評估兩組臨床療效。臨床癥狀、體征明顯改善，甲狀腺腫大及結(jié)節(jié)明顯縮小，甲狀腺功能恢復(fù)正常，中醫(yī)證候積分減少≥70%，即為顯效；臨床癥狀、體征明均有好轉(zhuǎn)，甲狀腺腫大及結(jié)節(jié)有縮小，甲狀腺功能基本恢復(fù)正常，中醫(yī)證候積分減少≥30%，即為有效；臨床癥狀、體征無明顯變化甚至加重，中醫(yī)證候積分減少＜30%，即為無效。總有效率=（1-無效患者數(shù)/總患者數(shù)）×100%。（2）甲狀腺功能：所有患者治療前及治療2 周后復(fù)查甲狀腺功能，后每4周復(fù)查1次，比較兩組治療前及末次復(fù)查時(shí)的甲狀腺功能。采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，進(jìn)行離心沉淀（速率為3 000 r/min，時(shí)間為10 min，離心半徑為10 cm），將分離后的血清應(yīng)用放射免疫法檢測游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平。（3）甲狀腺抗體：比較兩組治療前及末次復(fù)查時(shí)的甲狀腺抗體水平。采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，進(jìn)行離心沉淀（同上），將分離后的血清應(yīng)用化學(xué)發(fā)光儀檢測甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TG-Ab）水平。（4）炎性因子：比較兩組治療前及末次復(fù)查時(shí)的炎性因子水平。采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，進(jìn)行離心沉淀（同上），應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6與IL-10水平。（5）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以例（%）的形式表示計(jì)數(shù)資料，行χ2或Fisher 確切概率法分析組間差異；以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的形式表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.臨床療效（表1）

表1 兩組橋本甲狀腺炎患者臨床療效比較[例（%）]

與對照組比較，治療后觀察組HT患者臨床總有效率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.444，P=0.035）。

2.甲狀腺功能（表2）

表2 兩組橋本甲狀腺炎患者治療前后的甲狀腺功能比較（± s）

表2 兩組橋本甲狀腺炎患者治療前后的甲狀腺功能比較（± s）

注：兩組均予以常規(guī)治療，對照組給予左甲狀腺素鈉片治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予自擬“消癭湯”肝、脾、腎三臟同調(diào)辨治。TSH為促甲狀腺素，F(xiàn)T3為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4為游離甲狀腺素；與同組治療前比較，aP＜0.05

與治療前比較，治療后兩組HT患者的血清TSH 水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且與對照組比較，觀察組水平更低（均P＜0.05）；與治療前比較，治療后兩組HT 患者的血清FT3、FT4 水平均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3.甲狀腺抗體（表3）

表3 兩組橋本甲狀腺炎患者治療前后的甲狀腺抗體比較（IU/ml，± s）

表3 兩組橋本甲狀腺炎患者治療前后的甲狀腺抗體比較（IU/ml，± s）

注：兩組均予以常規(guī)治療，對照組給予左甲狀腺素鈉片治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予自擬“消癭湯”肝、脾、腎三臟同調(diào)辨治。TG-Ab為甲狀腺球蛋白抗體，TPO-Ab為甲狀腺過氧化物酶抗體。與同組治療前比較，aP＜0.05

與治療前比較，治療后兩組HT 患者的血清TG-Ab、TPO-Ab 水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且與對照組比較，觀察組水平更低（均P＜0.05）。

4.炎性因子（表4）

表4 兩組橋本甲狀腺炎患者治療前后的炎性因子比較（ng/L，± s）

表4 兩組橋本甲狀腺炎患者治療前后的炎性因子比較（ng/L，± s）

注：兩組均予以常規(guī)治療，對照組給予左甲狀腺素鈉片治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予自擬“消癭湯”肝、脾、腎三臟同調(diào)辨治。IL 為白細(xì)胞介素，TNF-α為腫瘤壞死因子-α。與同組治療前比較，aP＜0.05

與治療前比較，治療后兩組HT患者的血清IL-10水平均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且與對照組比較，觀察組水平更高（均P＜0.05）；與治療前比較，治療后兩組HT患者的血清IL-6、TNF-α水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且與對照組比較，觀察組水平更低（均P＜0.05）。

5.不良反應(yīng)

觀察組患者治療期間出現(xiàn)惡心2 例，對照組患者治療期間出現(xiàn)腹瀉1 例、心悸1 例、惡心2 例，兩組間不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.677）。

討論

HT 的確切病因尚未闡明，通常認(rèn)為是由于免疫系統(tǒng)產(chǎn)生攻擊甲狀腺的自身抗體，是一種特異性自身免疫疾病［9］。左甲狀腺素鈉片為人工合成的甲狀腺激素類藥物，在體內(nèi)經(jīng)脫碘酶的作用轉(zhuǎn)換為活性的三碘甲狀腺原氨酸，從而補(bǔ)充體內(nèi)甲狀腺激素水平，發(fā)揮生理作用，但其在具體臨床應(yīng)用中存在部分患者不合理用藥導(dǎo)致藥物治療達(dá)不到預(yù)期效果，甚至出現(xiàn)不良反應(yīng)［10-11］。

HT 致病的主要機(jī)理是其導(dǎo)致甲狀腺功能異常，甲狀腺激素水平過高或過低，引起甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退［12］。甲狀腺激素能促進(jìn)生長發(fā)育，這與腎“為先天之本，主藏精”極為相似，腎藏先天之精，是臟腑陰陽之本，生命本源，調(diào)節(jié)著人體的生長發(fā)育和生殖機(jī)能的成熟以及人體的生理功能；甲狀腺素能促進(jìn)碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝，與脾“為后天之本、氣血生化之源、主運(yùn)化”相似，是指人以谷氣為本，即“安谷則安，絕谷則亡”，人一出生，人體的臟腑機(jī)能活動(dòng)與生長發(fā)育都需要足夠的物質(zhì)和能量，而飲食水谷所化生的水谷精微是人自出生后維持生命活動(dòng)所需營養(yǎng)物質(zhì)的最主要來源；甲狀腺激素對神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)均有著重要的調(diào)節(jié)作用，而肝“主疏泄”，關(guān)系到人體全身的氣機(jī)調(diào)暢，與神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用相似，肝藏血、行氣，肝氣舒暢條達(dá)，血液才得以隨之運(yùn)行，藏泄適度，可類比于甲狀腺激素對血液系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，肝主疏泄及脾主運(yùn)化的功能直接影響消化系統(tǒng)的功能。由此可見，HT 可歸為肝、脾、腎功能失調(diào)［13-15］。本文自擬“消癭湯”中，黃芪可補(bǔ)氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹、拔毒排膿，薏苡仁利水滲濕、健脾止瀉、除痹、排膿、解毒散結(jié)，二者共為君藥，切中病機(jī)；香附疏肝解郁、理氣寬中、調(diào)經(jīng)止痛，茯苓利水滲濕、健脾、寧心，淫羊藿補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕，白芥子溫肺祛痰利氣、散結(jié)通絡(luò)止痛，上述中藥合為臣藥，以增強(qiáng)君藥健脾益氣、燥濕化痰的功效；再佐以柴胡疏散退熱、疏肝解郁、升舉陽氣，白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽，熟地黃補(bǔ)血滋陰、益精填髓，鱉甲滋陰潛陽、退熱除蒸、軟堅(jiān)散結(jié)，夏枯草清肝瀉火、散結(jié)消腫，浙貝母清熱化痰止咳、解毒散結(jié)消癰［16］，諸藥協(xié)同共行補(bǔ)腎陽、健脾益氣、疏肝解郁、消癭散結(jié)之功。同時(shí)現(xiàn)代藥理學(xué)分析表明，黃芪對人體的免疫系統(tǒng)、抗衰老、抗病毒、抗腫瘤以及對心血管方面均有治療作用［17］。薏苡仁具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛抗炎、調(diào)節(jié)糖脂代謝、增強(qiáng)免疫、降血壓、抗氧化、抗衰老等藥理作用［18］。淫羊藿具有抗炎、抗氧化、抗骨質(zhì)疏松、抗腫瘤、抗抑郁等作用［19］。本研究中，與對照組比較，治療后觀察組患者的臨床總有效率較高、血清TSH、TG-Ab、TPO-Ab水平較低，表明自擬“消癭湯”肝、脾、腎三臟同調(diào)辨治HT，可有效緩解患者的臨床癥狀，改善甲狀腺功能，且效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療，與羅瓊等［20］的研究結(jié)果基本一致。TNF-α 和IL-6 為Th1 型細(xì)胞因子，可產(chǎn)生大量促炎癥細(xì)胞因子，促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，進(jìn)一步產(chǎn)生炎性介質(zhì)而導(dǎo)致甲狀腺組織的破壞［21］。IL-10 為Th2 型細(xì)胞因子，可以抑制活化T 淋巴細(xì)胞，抑制淋巴細(xì)胞甲狀腺浸潤，并防止甲狀腺濾泡細(xì)胞的破壞［22］。現(xiàn)代藥理學(xué)表明，黃芪可通過干預(yù)多種信號通路，影響炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、纖維增生等過程對HT發(fā)揮治療作用［23］；淫羊藿總黃酮能明顯改善HT的病理狀態(tài)和甲狀腺功能，其機(jī)制可能是通過調(diào)控Th17/Treg 平衡和IL-23/IL-17 炎癥軸來起到防治HT 作用［24］。本研究中，與對照組比較，治療后觀察組的血清IL-10 水平較高，血清IL-6、TNF-α水平較低，表明自擬“消癭湯”肝、脾、腎三臟同調(diào)辨治HT，可有效改善患者炎癥反應(yīng)，調(diào)控Th1及Th2細(xì)胞平衡，改善機(jī)體免疫水平，與張立勇等［25］的研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，自擬“消癭湯”肝、脾、腎三臟同調(diào)辨治HT，能有效改善患者甲狀腺功能，降低甲狀腺抗體，抑制炎癥反應(yīng)，且治療期間安全性良好，值得推廣應(yīng)用。本研究也存在不足之處，如為單中心研究、樣本數(shù)量較少，且未明確藥物改善甲狀腺功能的作用機(jī)制，后期仍需要進(jìn)一步采用動(dòng)物試驗(yàn)或多中心、大樣本臨床研究進(jìn)行深入分析。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突