乙酰半胱氨酸聯合布地奈德霧化對AECOPD患者肺功能及氣道炎癥反應的影響

辛亞男 呂欣 梁芳 李偉 楊巧鳳

1聊城市第三人民醫院呼吸內科，聊城 252000；2聊城市第三人民醫院重癥監護室，聊城 252000

慢性阻 塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統常見疾病，以氣道狹窄和氣流受限為主要特征，而慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）時，患者病情急劇惡化，出現咳嗽、咳痰、氣急、呼吸困難等急性呼吸癥狀，通常需要進行藥物控制或入院治療，嚴重影響患者生活質量［1-2］。目前，該疾病的主要治療方法包括應用支氣管擴張劑或糖皮質激素類藥物，但藥物單獨應用的治療效果欠佳，所以需尋找更為有效且安全性更高的聯合用藥方法來改善AECOPD 患者肺功能及氣道炎癥反應。布地奈德混懸液是一種廣泛應用于臨床的皮質類固醇藥物，其主要成分為布地奈德，具有弱鹽皮質激素活性和強效糖皮質激素活性作用，主要通過抑制炎癥介質的產生和釋放，減輕炎癥反應和改善呼吸道狹窄的情況［3］。乙酰半胱氨酸最初以黏液溶解劑應用于臨床，用于幫助清除呼吸道中的黏液。然而，隨著對乙酰半胱氨酸藥理作用的研究不斷深入，人們發現其還具有其他重要的藥理特性，包括強大的抗氧化和細胞保護作用［4］。目前，聯合用藥治療COPD已經成為研究的熱點之一，布地奈德混懸液和乙酰半胱氨酸其作用機制雖然不同，但具有互相協同作用，對于治療COPD 可能具有更好的治療效果。本研究旨在探討乙酰半胱氨酸與布地奈德聯合霧化給藥對AECOPD 患者肺功能及氣道炎癥反應的影響。

資料與方法

1.一般資料

選取2020年2月至2023年2月聊城市第三人民醫院收治的89 例AECOPD 患者，采用信封法隨機分為觀察組與對照組。對照組44例，給予常規治療：觀察組45例，在對照組的基礎上給予乙酰半胱氨酸與布地奈德聯合霧化治療。對照組中，男24 例，女20 例；年齡39～70（58.69±3.64）歲；COPD 病程4～15（8.15±2.34）年；COPD 分級：Ⅱ級29 例，Ⅲ級15 例。觀察組中，男25 例，女20 例；年齡38～72（58.74±3.62）歲；COPD 病程4～14（8.12±2.37）年；COPD 分級：Ⅱ級28 例，Ⅲ級17 例。兩組COPD 病程、COPD 分級等一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＜0.05）。納入標準：⑴年齡18～80 歲；⑵患者符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［5］中急性加重期COPD 行機械通氣或高流量給氧適應證；⑶患者無血液疾病；⑷患者臨床資料完整；⑸患者無精神疾病、肺部手術史。排除標準：⑴伴有支氣管哮喘、肺栓塞、社區獲得性肺炎等其他肺部疾病者；⑵惡性腫瘤患者；⑶肝腎功能障礙者；⑷對本次研究藥物過敏患者；⑸孕婦或哺乳期婦女。

本研究獲得聊城市第三人民醫院醫學倫理委員會批準，倫理批號［20200217］。

2.方法

對照組：常規治療。給予吸氧，根據病原體情況使用抗生素、止咳平喘化痰治療，對于病情嚴重，無法維持呼吸功能的患者，需要給予無創或者高流量給氧，以保證呼吸功能正常，治療周期為10 d。觀察組在對照組的基礎上給予乙酰半胱氨酸與布地奈德聯合霧化治療：布地奈德（AstraZeneca Pty Ltd，批準文號H20140474）1.0 mg+乙酰半胱氨酸（海南斯達制藥公司，國藥準字H20183005）0.3 g+0.9 氯化鈉注射液2.5 ml 霧化吸入，霧化時間20 min，每天2次，治療周期為10 d。

3.觀察指標與評判方法

⑴比較兩組治療效果［6］。臨床控制：咳嗽、喘息、咳痰、肺部哮鳴音恢復未及急性加重期前；有效：咳嗽、喘息、咳痰、肺部哮鳴音有所緩解未達急性加重期前水平；無效：患者經治療后1 個月后咳嗽、喘息、咳痰、肺部哮鳴音未及急性加重期前水平。總有效率=臨床控制率+有效率。⑵使用德國Jaeger 公司生產的MasterScope 肺功能測試儀，檢測比較兩組第1 秒用力呼氣流量（FEV1）、呼氣流量峰值（PEF）、第1秒用力呼氣流量與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）及用力肺活量（FVC）。⑶抽取患者橈動脈血，放入美國Radiometer 公司生產的ABL800 FLEX 血氣分析儀，分析比較兩組氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SpO2）及二氧化碳分壓（PaCO2）。⑷抽取患者空腹靜脈血，離心后分離血清，使用酶聯免疫吸附法（ELISA）比較兩組血清胎球蛋白A、視黃醇結合蛋白4（RBP4）及脂聯素水平，試劑盒選自R&D Systems公司。⑸統計比較兩組不良反應發生情況，包括皮疹、喉部刺激、惡心嘔吐及頭疼。

4.統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件，符合正態分析的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

結果

1.兩治療效果比較（表1）

表1 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治療效果比較[例（%）]

治療后，觀察組總有效率高于對照組（χ2=6.234，P=0.013）。

2.治療前后兩組肺功能比較（表2）

表2 治療前后兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能比較（± s）

表2 治療前后兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能比較（± s）

注：對照組給予常規治療，觀察組在對照組的基礎上給予乙酰半胱氨酸與布地奈德聯合霧化治療。FEV1為第1秒用力呼氣流量，FVC 為用力肺活量，PEF為呼氣流量峰值。與治療前比較，aP＜0.05

治療前，兩組肺功能比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組FEV1、PEF、FEV1/FVC 及FVC 升高，且觀察組均高于對照組（均P＜0.05）。

3.治療前后兩組血氣指標比較（表3）

表3 治療前后兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血氣指標比較（± s）

表3 治療前后兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血氣指標比較（± s）

注：對照組給予常規治療，觀察組在對照組的基礎上給予乙酰半胱氨酸與布地奈德聯合霧化治療。PaO2為氧分壓，SpO2為血氧飽和度，PaCO2為二氧化碳分壓。與治療前比較，aP＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

治療前，兩組血氣指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組PaO2、SpO2升高且觀察組高于對照組（均P＜0.05），兩組PaCO2降低且觀察組低于對照組（P＜0.05）。

4.治療前后兩組血清胎球蛋白A、RBP4 及脂聯素比較（表4）

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清胎球蛋白A、RBP4及脂聯素比較（± s）

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清胎球蛋白A、RBP4及脂聯素比較（± s）

注：對照組給予常規治療，觀察組在對照組的基礎上給予乙酰半胱氨酸與布地奈德聯合霧化治療。RBP4為視黃醇結合蛋白4。與治療前比較，aP＜0.05

治療前，兩組血清胎球蛋白A、RBP4 及脂聯素比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組血清胎球蛋白A升高且觀察組高于對照組（P＜0.05），兩組RBP4、脂聯素下降且觀察組低于對照組（均P＜0.05）。

5.兩組不良反應發生情況比較（表5）

表5 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者不良反應發生情況比較[例（%）]

兩組皮疹、喉部刺激、惡心嘔吐及頭疼并發癥總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.501，P=0.479）。

討論

AECOPD屬于COPD急性發作的一種臨床表現，通常由外部刺激引起，該疾病急性發作時會導致患者出現呼吸困難、缺氧等嚴重癥狀，若不能進行有效干預，甚至可引發呼吸衰竭，威脅患者的生命安全［7］。目前，針對AECOPD 的治療主要包括支持性治療和藥物治療兩個方面。支持性治療方面，會采取氧療、呼吸機輔助等方法，以幫助患者應對急性發作，改善其呼吸狀況。與此同時，藥物治療也具有重要作用，臨床上通常采用聯合應用吸入式糖皮質激素和抗生素等藥物以減輕炎癥反應并控制可能的感染。其中，霧化治療因其劑量更可控、可直接作用于呼吸道等優點在臨床上應用廣泛。布地奈德混懸液作為一種常用霧化劑，可通過吸入途徑進入肺部，并可直接作用于呼吸道黏膜，與其他皮質類固醇藥物相比，布地奈德混懸液的局部抗炎作用更強，且不良反應較小，不會引起咳嗽等刺激性反應［8］。另有研究表明，痰液中的黏蛋白是由酸性糖蛋白多肽組成，這些多肽之間通過二硫鍵相互連接，形成黏稠的痰液，而單獨使用布地奈德進行霧化其化痰作用較為局限。乙酰半胱氨酸中的巰基能夠與這些二硫鍵產生反應后發生斷裂，從而導致黏蛋白的分解，減少痰液的黏稠度，使其更容易被清除出呼吸道。因此，乙酰半胱氨酸與布地奈德聯合霧化給藥能夠通過不同的作用機制，緩解氣道痙攣和氣道炎癥，從而進一步改善臨床癥狀和肺功能［9］。

本研究結果顯示，觀察組有效率高于對照組，且治療后兩組FEV1、PEF、FEV1/FVC 及FVC 升高，這說明乙酰半胱氨酸與布地奈德聯合霧化治療可有效改善患者呼吸功能，減輕紫紺、呼吸困難等癥狀。分析原因，乙酰半胱氨酸除了分解黏蛋白，清除呼吸道分泌物功能外，還擁有巰基官能團結構，它可以直接與自由基反應，并將其中和，進而發揮抗氧化作用。具體來說，體內自由基屬于高度反應性的分子，主要在氧化應激條件下產生，可導致細胞和組織的損傷，而乙酰半胱氨酸的巰基能夠捕捉自由基，從而減少其對細胞的氧化損傷。此外，乙酰半胱氨酸在體內還可被轉化為谷胱甘肽，然后與氧化物發生反應，將其還原為無害物質后再生為活性的谷胱甘肽，繼續發揮抗氧化作用，從而進一步保護呼吸道。其次，乙酰半胱氨酸的補充還可以提供谷胱甘肽的前體，增加機體內谷胱甘肽的合成能力，進而提高抗氧化水平，減少氧化應激對肺組織的損傷［10-11］。布地奈德是一種糖皮質激素類藥物，可結合并激活細胞質中的糖皮質激素受體（GR），形成布地奈德-GR 復合物，進入支氣管細胞核后，結合形成組蛋白去乙酰化酶2（HDCA2）和組蛋白乙酰轉移酶（CBP）。這種復合物的形成會阻止炎癥基因的轉錄，從而抑制炎癥反應和支氣管收縮，改善肺功能。本研究通過將上述兩種藥物進行聯合應用，不僅能夠調動機體免疫系統中的應急反應，抑制炎性介質的合成與釋放，而且還能降低黏液分泌，減輕呼吸道水腫和痙攣，進一步改善呼吸道的通暢性，最終提高肺功能［12-13］。

本研究還顯示，治療后兩組PaO2、SpO2升高且觀察組高于對照組，同時PaCO2降低且觀察組降低幅度大于對照組（P＜0.05），這進一步說明了乙酰半胱氨酸與布地奈德聯合應用可顯著改善肺功能，尤其對患者的氧合狀態有積極的影響。這是由于霧化吸入的用藥途徑可將藥物直接送達到呼吸道炎癥部位，以減少藥物在體內的代謝和分解，提高藥物的局部療效，對呼吸道炎癥和黏液分泌起到一定的抑制作用，進而緩解黏膜水腫，降低呼吸道阻力，減輕呼吸困難、咳嗽等癥狀［13-14］。

血清胎球蛋白A 是一種急性調控蛋白，主要參與炎癥調節過程，機體血清RBP4和脂聯素水平的降低可反映機體炎癥反應的減輕和肺部損傷的修復。本研究結果中觀察組血清胎球蛋白A 高于對照組，觀察組血清RBP4、脂聯素低于對照組（均P＜0.05），這說明乙酰半胱氨酸與布地奈德聯合霧化治療可調節炎癥反應和促進肺部恢復。這是因為，布地奈德-GR 復合物的激活可以抑制細胞因子的形成，增加HDCA2的表達，減少細胞因子如白細胞介素（ILs）和腫瘤壞死因子（TNF）的產生，從而減輕氣道炎癥［15-16］。此外，布地奈德還能通過抑制嗜酸性粒細胞、肥大細胞、中性粒白細胞、T 細胞等炎癥反應細胞的活化，來發揮抗炎作用。而乙酰半胱氨酸則是通過抑制核因子-κB（NF-κB）活性來發揮抗炎作用，NF-κB是一種轉錄因子，主要參與調控炎癥相關基因的表達，乙酰半胱氨酸可以抑制NF-κB的激活，從而減少炎癥因子的表達，從而發揮抗炎作用［17-18］。本研究進一步對不良反應進行分析后結果得知，兩組不良反應差異無統計學意義，這說明加用乙酰半胱氨酸與布地奈德聯合霧化治療后并沒有在常規治療基礎上增加不良反應，其安全性較高，值得臨床推廣。

綜上所述，乙酰半胱氨酸與布地奈德聯合霧化治療AECOPD，其效果更好，可明顯改善患者的肺功能及血氣指標，更好地控制患者氣道炎癥反應［19-21］。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明辛亞男：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析，獲取研究經費，行政、技術或材料支持；呂欣：醞釀和設計試驗，采集數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析；梁芳：實施研究，分析/解釋數據，起草文章，統計分析；李偉：采集數據，分析/解釋數據，起草文章，統計分析；楊巧鳳：醞釀和設計試驗，實施研究，分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻