安羅替尼聯合多西他賽治療TP/PDL1靶向失敗NSCLC老年患者的療效分析

白小航 常振東 穆艷艷

1 南陽市中心醫院西藥藥學部，南陽 473000；2 南陽市中心醫院急診內科，南陽 473000

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作為我國惡性腫瘤中最高病死率的癌癥類型，因具備隱匿性進展、侵襲能力強等特點［1］，導致晚期NSCLC 患者病情貽誤，降低NSCLC 老年患者的可預期壽命［2］。隨著紫杉醇與順鉑雙藥化療方案（TP）、程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）/細胞程 序性死 亡-配 體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）單克隆抗體［3-4］等NSCLC 標準一線治療方案的出現，雖然顯著增加了中位生存時間，然而5 年生存率仍低于10%，長期化療藥物暴露易導致腫瘤耐藥，嚴重制約NSCLC晚期患者的治療效果，無法實現臨床長期獲益［5］。目前，NSCLC 晚期治療中仍缺乏TP/PD-L1 靶向治療失敗后的標準挽救治療方案。安羅替尼、多西他賽均具有廣譜抗瘤活性，在促進NSCLC晚期老年患者預后生存及延長可預期壽命中效果顯著［6］。本研究選取南陽市中心醫院收治的TP/PD-L1 靶向化療失敗后NSCLC老年患者，分析、比較安羅替尼聯合多西他賽治療的臨床實際效果及安全性，現報道如下。

資料與方法

1.病例選擇

前瞻性選取2019年1月至2022年1月于南陽市中心醫院接受TP/PD-L1 方案失敗的NSCLC 老年患者。本實驗已獲得南陽市中心醫院倫理委員會批準編號：倫審2018-12004號，試驗開展前均獲得完全知情同意。

2.納入與排除標準

⑴納入標準：①符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018版）》［7］標準中有關NSCLC的臨床診斷標準，并經病理組織活檢確認為NSCLC，且TNM 分期為ⅢB期或Ⅳ期；②年齡＞65 歲，性別不限；③經過4 周期TP/PD-L1 方案（每周期首日給予1 次紫杉醇135～175 mg/m2、順鉑75 mg/m2、替雷利珠單抗200 mg，靜脈滴注1 h 以上，休息20 d，每3 周設為一個周期），經實體瘤療效評價標準1.1 版（RECIST 1.1）仍判定為進展期；④經美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀況判定≤2 分；⑤無骨髓造血功能抑制，且絕對粒細胞計數（ANC）＞2.0×109/L；⑥無肝腎功能代謝性障礙，既往半年內無心腦血管事件發生史；⑦主動遵循醫囑者。⑵排除標準：①存在嚴重創傷、活動性出血或其他凝血功能障礙；②無法證實病理類型或病理活檢類型為小細胞肺癌、NSCLC 中央型鱗癌亞型；③CT 或正電子發射計算機斷層掃描（PET-CT）提示全身多處臟器、骨、淋巴、腦轉移；④存在其他腫瘤繼發性肺部轉移；⑤主動退出或拒絕治療、檢查者；⑥失訪。

3.試驗方法

采用隨機數字表法分為對照組（46 例）與對照組（47 例），所有研究對象正式挽救化療前給予醋酸地塞米松片（規格：每片0.75 mg，批次：190218、210405，國藥準字H33020822，浙江仙琚制藥股份有限公司生產）1.5 mg/次，1 次/d，持續應用3 d 撤除，正式給藥前均輸注0.9%氯化鈉500 ml 作為水化治療。對照組給予80 mg/m2多西他賽注射液（規 格：2.0 ml∶80 mg，批 次：191205，國藥準 字H20093648，辰欣藥業股份有限公司生產）行挽救治療，靜脈給藥持續靜滴1 h 以上，1 次/d，以21 d 為一個治療周期。試驗組在對照組的基礎上聯合鹽酸安羅替尼膠囊［規格：每瓶按安羅替尼（C23H22FN3O3）計：12 mg，批次：191220，國藥準字H20180004，正大天晴藥業集團股份有限公司生產］0.15 mg·kg-1清晨口服，1 次/d，每使用14 d 后停藥7 d，設定每周期持續21 d。兩組均持續治療4 個周期。電話隨訪1年，隨訪截止日期為2023年1月1日。

4.觀察指標

治療結束后，依據RECIST 1.1［8］對兩組治療效果進行判定：完全緩解為病灶全部消失，且無新增病灶；部分緩解為最大腫瘤病灶最大徑總和縮減超過30%；病情穩定為最大腫瘤病灶最大徑總和縮減超過30%或增加不足20%；疾病進展為最大腫瘤病灶最大徑總和增加超過20%。客觀緩解率（ORR）=（完全緩解+部分緩解）/總人數×100%；疾病控制率（DCR）=（完全緩解+部分緩解+病情穩定）/總人數×100%。外周血T 淋巴細胞亞群分布［9］：采用流式細胞檢驗方式，分別于治療前后對兩組患者清晨空腹血樣進行CD4/FITC、CD8/PE 雙標抗體檢驗，記錄T 淋巴細胞亞群CD4+、CD8+分布變化。生存情況評估［10］：記錄兩組無進展生存期（PFS）及其風險比（HR）。其中，PFS定義為從試驗開始至發現腫瘤進展，或患者出現全因性死亡事件的時長。安全性評價：依據患者報告不良事件通用術語標準（PRO-CTCAE）5.0標準［11］準確記錄治療期間和隨訪期間不良反應。

5.統計學方法

開源軟件R 2.1 版本對本研究所有數據進行統計學結果判讀，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以頻數（百分比）即例（%）表示，組間資料采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05（雙尾檢驗）。繪制1 年期Kaplan-Meier 曲線進行生存分析。

結果

1.兩組TP/PD-L1 靶向失敗的NSCLC 老年患者的基線資料比較（表1）

共篩選入組97 例，因失訪、主動退出4 例，成功入組93 例。其中，對照組46 例，試驗組47 例。兩組在年齡、性別、體質量指數（BMI）、腫瘤類型、TNM 分期指標方面具備可比性，組間差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.兩組TP/PD-L1 靶向失敗的NSCLC 老年患者臨床療效比較（表2）

表2 兩組TP/PD-L1靶向失敗NSCLC老年患者臨床療效評估[例（%）]

經RECIST 1.1 評價，治療后試驗組和對照組客觀緩解率、疾病控制率比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

3.兩組TP/PD-L1 靶向失敗NSCLC 老年患者外周血T淋巴細胞亞群分布特征比較（表3）

表3 兩組TP/PD-L1靶向失敗NSCLC老年患者治療后的外周血T淋巴細胞亞群情況（± s）

表3 兩組TP/PD-L1靶向失敗NSCLC老年患者治療后的外周血T淋巴細胞亞群情況（± s）

注：對照組給予多西他賽注射液治療；試驗組在對照組的基礎上給予鹽酸安羅替尼膠囊治療。TP 為杉醇與順鉑雙藥化療方案，PD-L1 為細胞程序性死亡-配體1，NSCLC 為非小細胞肺癌，CD 為白細胞分化抗原

治療后，試驗組與對照組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

4.兩組TP/PD-L1 靶向失敗NSCLC 老年患者Kaplan-Meier曲線差異（圖1）

圖1 兩組TP/PD-L1靶向失敗NSCLC老年患者Kaplan-Meier曲線特征

試驗組與對照組中位無進展生存期分別為9.9 個月［HR（95%CI）：1.493（0.837～2.664）］和8.8 個 月［HR（95%CI）：1.120（0.622～2.017）］，差異有 統計學意義（P＜0.05）。

5.兩組TP/PD-L1 靶向失敗NSCLC 老年患者安全性評價（表4）

表4 兩組TP/PD-L1靶向失敗NSCLC老年患者藥物不良反應發生率比較[例（%）]

治療后，兩組共發現不良反應有骨髓抑制、發熱、胃腸功能受損、惡心及皮膚過敏，兩組藥物不良反應率比較，差異無統計學意義（χ2=0.020，P=0.888）。

討論

NSCLC 作為我國病死率最高的惡性腫瘤，臨床可預期壽命不足5 年，預后極差［12］。手術及化療是NSCLC 的主流治療手段，然而隨著免疫治療理念的逐漸發展，以PD-1 為靶點的單克隆抗體日益成為NSCLC 的有效治療手段，且取得顯著成效［13-14］。以TP/PD-L1 化療藥物為代表的“鉑類聯合PD-L1 靶向治療方案”是晚期NSCLC 患者有效治療措施之一［15-16］。由于長時間、多周期藥物暴露極易產生腫瘤耐藥，降低預后生存質量，從而導致聯合靶向治療失敗［17-18］。目前，NSCLC 晚期治療中無應對TP/PD-L1靶向治療失敗后規范化、標準的挽救治療措施。安羅替尼作為我國自主研發的1.1類多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可顯著抑制成纖維母細胞生長因子受體、血管內皮生長因子等多個下游靶點［19］，被廣泛應用于NSCLC 晚期鱗癌亞型的三線治療［20］、晚期食管癌［21］、廣泛期小細胞肺癌［22］等，成效顯著且不良反應發生率低。多西他賽作為紫杉醇烯烴類衍生物，具備促進腫瘤細胞DNA 內微管蛋白聚合并抑制微管水解的分子學作用，可迅速破壞腫瘤細胞有絲分裂進程［22-23］。安羅替尼聯合多西他賽在NSCLC 患者一線治療被證實具備良好應用效果，但在TP/PD-L1 靶向化療失敗后NSCLC 老年患者挽救治療中的實際臨床效果報道較少［24-26］。

本研究結果顯示，治療后試驗組客觀緩解率、疾病控制率、無進展生存期顯著優于對照組，提示安羅替尼聯合多西他賽在治療TP/PD-L1 靶向化療失敗后NSCLC 老年患者中具備良好的臨床療效，與劉麗婭等［27］研究結果基本一致。研究表明，T 淋巴細胞亞群CD4+/CD8+可有效反映化療后機體免疫功能，CD4+表達水平與抗腫瘤免疫呈正相關，CD8+表達水平與免疫功能抑制程度正相關［28-30］。試驗組CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+含量低于對照組，提示安羅替尼聯合多西他賽治療方案可有效促進T 細胞亞群分化，并顯著增強淋巴細胞免疫功能。兩組藥物不良反應率比較差異無統計學意義，提示安羅替尼聯合多西他賽治療方案具備良好的臨床應用安全性。

綜上所述，安羅替尼聯合多西他賽治療方案可顯著提升TP/PD-L1 靶向化療失敗后NSCLC 老年患者的臨床治療效果，提高淋巴細胞免疫，且安全。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明白小航：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，起草文章；常振東：采集數據；分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析；穆艷艷：實施研究，采集數據