C1q/ TNF 相關蛋白3、基質金屬蛋白酶3和基質金屬蛋白酶9 對絕經后女性骨密度的影響

盧學超 徐園園▲ 魏迎鳳 任亞麗 王 霞

1.江蘇省南通市第三人民醫院 南通大學附屬南通第三醫院內分泌科，江蘇南通 226000；2.江蘇省南通衛生高等職業技術學校醫學技術系，江蘇南通 226000；3.江蘇省南通市第三人民醫院 南通大學附屬南通第三醫院骨質疏松科，江蘇南通 226000

絕經后女性骨密度受到多種因素影響，例如雌激素、年齡、遺傳因素、生活方式、營養攝入、脂肪因子、鍛煉和生活習慣等[1]。C1q/TNF 相關蛋白3（C1q/TNF related protein 3，CTRP3）是脂肪因子的一種，與脂肪、骨骼及骨質疏松存在復雜的關系，在骨重建過程中發揮重要調節作用[2-3]。基質金屬蛋酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一類需要金屬離子輔助發揮作用的蛋白酶，MMP-3、MMP-9 是其中常見的兩種酶。MMP-3 由成骨細胞合成，當機體雌激素水平降低時，MMP-3 存在于骨細胞及其周圍基質，參與調節骨重建及骨基質代謝過程[4-5]。MMP-9 由破骨細胞表達，雌激素能夠抑制MMP-9 的表達，從而調控破骨細胞的遷移及骨吸收，在骨質疏松的發生與發展中具有重要作用[6]。目前關于CTRP3、MMP-3 及MMP-9 與絕經女性骨密度的研究較少，本研究旨在探究CTRP3、MMP-3 及MMP-9 對于對絕經后女性骨密度的影響，以及對骨質疏松的預測價值。

圖1 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 預測骨質疏松的ROC 曲線

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年6 月至2022 年6 月江蘇省南通市第三人民醫院進行體檢的92 名自然絕經女性的臨床資料，所有女性均行雙能X 線骨密度檢查。

納入標準：①于南通大學附屬南通第三醫院進行體檢；②自然絕經1～5 年（自然絕經：非病理性＞12個月未來月經）；③年齡＞45 歲；④臨床資料完整。排除標準：①骨代謝異常；②藥物引起的骨質疏松；③患有其他內分泌疾病；④近3 個月內發生過骨折；⑤患有其他影響MMP 水平的疾病，如惡性腫瘤、纖維化、糖尿病；⑥合并其他精神疾病。本研究經江蘇省南通市第三人民醫院醫學倫理委員會批準（EL2022013）。

1.2 研究方法

1.2.1 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平檢測 患者體檢時采集所有女性血液樣本，2 500 r/min 離心15 cm，離心半徑為15 cm，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測，CTRP3 試劑盒購于上海將來實業股份有限公司（貨號：1533804842），MMP-3、MMP-9 試劑盒購于上海聯邁生物工程有限公司（貨號：LM-MMP3-Hu、LMMMP9-Hu）。

1.2.2 骨密度及骨礦含量（bone mineral content，BMC）水平 骨密度采用雙能X 線骨密度及體成分分析儀（韓國InAlyzer 公司，型號：InAlyzer）測定腰椎（L2～4）及股骨頭頸的骨密度及BMC 水平。

1.3 分組

根據骨密度T 評分結果將其分為健康組及骨質疏松組，骨質疏松指T 評分≤-2.5 SD[7]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，比較采用χ2檢驗；CTRP3、MMP-3 及MMP-9 與骨密度的相關性采用Pearson 相關性分析；受試者操作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線評估CTRP3、MMP-3、MMP-9 對骨質疏松的預測價值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

92 名自然絕經女性中骨質疏松的發生率為35.87%（33/92）。兩組年齡、體重指數、腰臀比、骨折次數及絕經時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

2.2 兩組骨密度、BMC 水平比較

骨質疏松組腰椎、股骨頸骨密度及BMC 水平低于健康組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組骨密度、BMC 水平比較（±s）

表2 兩組骨密度、BMC 水平比較（±s）

注BMC：骨礦含量。

2.3 兩組CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平比較

骨質疏松組CTRP3 水平低于健康組，MMP-3、MMP-9 水平高于健康組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平比較（ng/ml，±s）

表3 兩組CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平比較（ng/ml，±s）

注CTRP3：CTRP3C1q/TNF 相關蛋白3；MMP：基質金屬蛋白酶。

2.4 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 與骨密度的相關性

CTRP3 與腰椎、股骨頸骨密度呈正相關（P＜0.05），MMP-3 及MMP-9 與腰椎、股骨頸骨密度呈負相關（P＜0.05）。見表4。

表4 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 與骨密度的相關性

2.5 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 對骨質疏松的預測價值

CTRP3、MMP-3 及MMP-9 聯合預測的曲線下面積高于各指標單獨預測。見圖1、表5。

表5 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 對骨質疏松的預測價值

3 討論

CTRP3 是脂肪因子的一種，能夠通過多種分泌方式在心血管疾病、糖尿病等的發生與發展中發揮作用[8]。近期研究證實，創傷性骨折延遲愈合患者術后1、4 周血清CTRP3 水平均低于正常愈合患者，提示CTRP3水平對預測患者骨折愈合狀況有一定的參考價值[9-10]。CTRP3 在骨骼的發育及恢復中發揮重要作用，可能與骨密度具有一定的關系。MMP 廣泛存在于結締組織中，蔣晶等[11]研究顯示，風濕性關節炎患者血清MMP-3水平顯著升高，且MMP-3 對于診斷風濕性關節炎具有一定價值。國外一項基礎研究表明，MMP-9 在骨質疏松大鼠中表達升高，參與調節骨質疏松癥的發展[12]。基于既往研究，本研究通過比較健康者及骨質疏松者的臨床資料，探究MMP-3、CTRP3、MMP-9 對絕經后女性骨密度的影響，以期對骨質疏松進行預防。

本研究結果顯示，骨質疏松組CTRP3 水平低于健康組，MMP-3、MMP-9 水平高于健康組；CTRP3 與腰椎、股骨頸骨密度呈正相關；MMP-3 及MMP-9 與腰椎、股骨頸骨密度呈負相關。脂肪因子是重要的骨代謝循環調節劑中的一類[13-14]。既往研究也發現，CTRP3 在骨質疏松甲亢患者中明顯降低，且經多因素分析，CTRP3 是甲亢患者發生骨質疏松的獨立危險因素，能夠作為預測骨質疏松發生的參考因素[15-16]。MMP-3 又稱為基質溶解素1，由骨細胞分泌，雌激素對MMP-3 具有一定的調控作用[17-18]。既往研究顯示，當機體雌激素水平明顯降低時，成骨細胞分泌大量MMP-3，參與軟骨代謝，在骨重建過程中降解非膠原基質，從而促進骨的吸收，導致骨密度降低，參與骨質疏松的發生與發展[19-22]。有研究認為，雌激素能夠抑制MMP-9 的表達，絕經后，雌激素分泌減少，破骨細胞分泌大量MMP-9，而成骨細胞并未隨之分泌MMP 抑制因子，導致MMP-9 與MMP 抑制因子水平失調，破骨細胞活性增加，成骨細胞活性相對減弱，MMP-9 過度降解骨有基質，而骨形成速度減少，導致骨密度降低，逐漸形成骨質疏松[23-25]。本研究結果顯示，三者聯合預測的曲線下面積高于各指標單獨預測。臨床可同時對CTRP3、MMP-3 及MMP-9 進行監測，目前尚未發現CTRP3 與MMP-3 及MMP-9 之間相關性的報道，CTRP3、MMP-3 及MMP-9 之間的關系仍需要進一步研究探索。

綜上所述，CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平與絕經后女性骨密度存在相關性，能夠影響骨密度水平，且CTRP3、MMP-3、MMP-9 聯合診斷對于骨質疏松有一定的參考價值。