2 型糖尿病發(fā)生動脈硬化的影響因素分析

吳 利 朱 紅 曹長春 馬 建 李 茜 葉 夢 周 文 王 雙

1.南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院 徐州醫(yī)科大學附屬宿遷醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇宿遷 223800；2.南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院 徐州醫(yī)科大學附屬宿遷醫(yī)院超聲科，江蘇宿遷 223800；3.南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院 徐州醫(yī)科大學附屬宿遷醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，江蘇宿遷 223800

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是全球最常見的代謝性疾病，發(fā)病率逐年增加。動脈硬化（arteriosclerosis，AS）通過血管系統(tǒng)重塑，導致左心室肥厚、心功能不全、心肌灌注減少、腎臟和大腦等關鍵靶器官損傷[1-3]。糖尿病與AS 的發(fā)病機制密切相關，AS 是心血管疾病的主要病因，使心血管疾病的風險增加3 倍，AS 也是全球死亡的主要原因[4]。由于AS 會隨著時間的推移逐漸進展，糖尿病患者相關大血管并發(fā)癥發(fā)生率明顯增高，因此，在糖尿病患者中，早期嚴格控制AS 相關危險因素對于預防大血管病變非常重要[5]。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019 年7 月至2021 年9 月于南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM 患者共120例，其中男70 例，女50 例；病程7～23 年，年齡20～76歲。納入標準：①年齡＞18 歲；②性別不限；③所有T2DM患者診斷符合1999 年世界衛(wèi)生組織的診斷標準[6]。內(nèi)臟脂肪面積（visceralfatarea，VFA）增多定義≥100cm2[7]。排除標準：1 型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病、甲狀腺功能減退、嚴重感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、使用糖皮質(zhì)激素等。經(jīng)患者本人同意。本研究經(jīng)南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷醫(yī)院倫理委員會同意（2022001）。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 動脈彩超采用飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.5 MHz，測雙側(cè)頸總動脈近段、遠段、分叉處、頸動脈球部、頸內(nèi)動脈近段、頸外動脈等；下肢動脈彩超檢測雙側(cè)股總動脈、股淺動脈、股深動脈、腘動脈、脛前動脈、脛后動脈及足背動脈。任意點內(nèi)-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）≥1.5 mm，凸出于血管腔內(nèi)或局限性增厚，并高于周邊IMT 的50%，定義為動脈粥樣硬化斑塊形成[8-9]。根據(jù)彩超結(jié)果分為AS 組和非AS 組。VFA 采用Inbody770 人體成分分析儀檢測人體成分，使用方法：連接好電源線，打開機器電源開關，測量者面對機身，雙腳站到秤盤上，腳掌對準秤盤上的測量感應位置，雙眼平視、挺胸收腹，開始測量，顯示屏上顯示數(shù)據(jù)，并傳輸?shù)诫娔X體檢管理系統(tǒng)。

1.2.2 一般資料及觀察指標 記錄患者糖尿病病程、年齡、性別、高血壓病史、冠心病病史、腦梗死病史、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、身高、體重，計算體重指數(shù)（body mass index，BMI），BMI=體重/身高2（kg/m2）。葡萄糖氧化酶過氧化物酶法檢測靜脈空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）。總膽固醇酶法檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。放射免疫法檢測空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）。穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment insulin-resistance，HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5，層析濾過法檢測糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)表示，比較采用χ2檢驗；logistic 多元回歸分析AS 危險因素，受試者操作特征曲線判斷VFA 預測AS 臨界值，計算曲線下面積（area under curve，AUC）。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

AS 組患者60 例，非AS 組患者60 例。兩組性別、病程、DBP、HbA1c、HDL-C、FINS、脂肪肝、冠心病、腦梗死比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組年齡、SBP、BMI、VFA、TC、TG、LDL-C、FBG、HOMA-IR、糖尿病微血管病變及高血壓比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 T2DM 患者發(fā)生AS 危險因素多元回歸分析

以是否發(fā)生AS（1=有，0=無）為因變量，將“2.1”中差異有統(tǒng)計學意義的自變量年齡、SBP、BMI、VFA、TC、TG、LDL、FBG、HOMA-IR、糖尿病微血管病變、高血壓病史納入logistic 多元回歸分析，結(jié)果顯示VFA、TG、年齡是T2DM 患者發(fā)生AS 的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 T2DM 患者AS 危險因素logistic 多元回歸分析

2.3 VFA 預測AS 的臨界值

ROC 曲線顯示，VFA 預測AS 的AUC 為0.702，95%CI：0.609～0.795，P＜0.001，臨界值為114.7cm2，靈敏度為0.617，特異度為0.733，約登指數(shù)為0.35。見圖1。

圖1 內(nèi)臟脂肪面積預測動脈硬化發(fā)病的受試者操作特征曲線

3 討論

在T2DM 中，AS 是一種多血管和多灶性疾病，可以在沒有明顯癥狀的情況下進展，糖尿病患者的AS比非糖尿病患者更嚴重、更具侵襲性，通常涉及多支動脈[10]。

內(nèi)臟脂肪是指分布在胃腸等重要器官周圍，對人的內(nèi)臟起著支撐、穩(wěn)定和保護作用，是反映肥胖的直接指標。本研究顯示VFA 是AS 的獨立危險因素，可能機制如下：內(nèi)臟脂肪比皮下脂肪具有更高的脂肪合成和降解活性，內(nèi)臟脂肪通過門靜脈向肝臟供應TG降解形成的游離脂肪酸和甘油，從而導致胰島素抵抗，造成糖脂代謝異常和高血壓[11-12]。內(nèi)臟脂肪增加是肥胖患者發(fā)生胰島素抵抗的主要原因，而減少內(nèi)臟脂肪可以改善胰島素抵抗、降低血糖和改善心血管疾病的危險因素[13-15]。內(nèi)臟脂肪除了儲存能量還與慢性氧化應激、低度炎癥狀態(tài)有關，包括瘦素、脂聯(lián)素、細胞因子等。瘦素是脂肪細胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，是一種飽足激素，肥胖者可能會對瘦素脫敏，飽腹感不明顯[16]；瘦素還通過T 細胞增殖和活化、減少凋亡，影響其釋放細胞因子，如白細胞介素-2、白細胞介素-6 和腫瘤壞死因子-α；腫瘤壞死因子-α 是肥胖介導的T2DM 的關鍵分子，其可能通過增加胰島素受體的絲氨酸磷酸化直接導致胰島素抵抗[17]。脂聯(lián)素是一種脂肪特異性內(nèi)分泌因子，具有抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化和抗感染的特性，而內(nèi)臟脂肪多的T2DM 患者往往出現(xiàn)低脂聯(lián)素水平[10]。因而，內(nèi)臟脂肪堆積過多與T2DM 密切相關，而T2DM 合并VFA 增多的患者更易出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能改變、AS 及心血管事件[18-20]。

本研究顯示，除了VFA，年齡也是AS 獨立危險因素。老年人心血管疾病患病率高于年輕人，與老年患者合并多種心血管疾病危險因素如胰島素抵抗、高血糖、高血壓、脂代謝紊亂、慢性炎癥、氧化應激等有關。有研究顯示隨著年齡的增長，內(nèi)臟脂肪逐漸增加，DeNino 等[21]估計，在非肥胖女性中，VFA 隨著年齡的增長以2.36 cm2/年的速度增加。絕經(jīng)前婦女隨著年齡的增長盡管總肥胖指數(shù)沒有改變，但內(nèi)臟脂肪增加了30%[22]。與絕經(jīng)前女性比較，男性更傾向于積累更多的內(nèi)臟脂肪[11]。隨著年齡的增長，VFA 的增加進一步促進AS 的進展。

肥胖的T2DM 患者脂代謝異常主要表現(xiàn)為高TG血癥、低水平的HDL。TG 是堆積在脂肪組織中的脂肪的主要成分，內(nèi)臟脂肪與TG 呈正相關[23]。在高TG血癥的情況下，VLDL 促進TG 分子轉(zhuǎn)移到LDL 和HDL，成為肝臟甘油三酯脂肪酶的良好底物，以交換膽固醇酯分子，導致這些脂蛋白的脂質(zhì)核心耗竭，從而形成小而致密的LDL-C 和HDL-C 顆粒，共同促進AS 的發(fā)生、發(fā)展[16，24-25]。

AS 與VFA 密切相關，涉及胰島素抵抗、高血糖、高血壓、脂代謝異常、氧化應激、慢性炎癥等，機制復雜。因此，更好地理解T2DM 內(nèi)臟脂肪與AS 關系的潛在機制，定期監(jiān)測VFA，尤其是對于VFA 超過114.7 cm2的T2DM 患者，盡早采取生活方式、藥物等干預措施控制VFA，使患者遠離代謝風險高的內(nèi)臟脂肪，從而降低AS 的患病風險及肥胖相關的共病。