有機硝酸酯合成及其在環境治理應用中的研究進展

劉夢亞, 林偉立, 羅斐賢

(民族地區生態環境國家民委重點實驗室(中央民族大學),北京 100081)

有機硝酸酯是一類廣泛應用于醫藥、材料和合成化學等領域,具有重要應用價值的有機化合物[1-5]。有機硝酸酯作為重要結構片段廣泛存在治療血管疾病藥物[1-3]和含能材料[4]中;作為重要中間體,有機硝酸酯的C—ONO2鍵可轉化為C—N鍵、C—C鍵和C—O鍵[5]。此外,有機硝酸酯是人為源或自然源排放的揮發性有機物與大氣中羥基或氮氧自由基氣相氧化過程的重要污染物,是環境大氣中一類重要的活性氮氧化物,是二次有機氣溶膠的重要組成部分之一。目前,大氣中有機硝酸酯的變化特征及源匯機制已成為了大氣污染研究熱點[6-9]。顆粒相有機硝酸酯分子種類繁多,理化性質復雜,目前研究者們僅對較少種類的顆粒有機硝酸酯進行了研究,但對更多種類的有機硝酸酯及其形成的化學機制方面的研究十分有限[6]。由于缺乏有機硝酸酯標準物,大氣中有機硝酸酯污染物的種類、成因、轉化機制和治理等方面的研究受限。因此,開發合成分子多樣性的有機硝酸酯作為標準物,用以檢測和人工模擬大氣環境中有機硝酸酯形成,成為當前合成化學研究的重要課題。

有機硝酸酯通常由醇和硝酸脫水縮合酯化或由鹵代烴和硝酸鹽(主要是硝酸銀)親核取代等方法合成[10]。然而這些合成方法存在反應條件苛刻、安全性差和反應底物耐受性差或價格昂貴等缺點。因此,開發有機硝酸酯合成新方法成為當前研究重要課題和熱點。本文綜述了近十年有機硝酸酯合成新方法研究進展,主要從烯烴硝酸酯化反應、碳氫鍵硝酸酯化和其它反應進行總結。同時總結了近年有機硝酸酯化合物在環境科學研究應用中的進展,展望了有機硝酸酯合成方法開發與其在環境科學領域的潛在應用價值。

1 烯烴硝酸酯化反應

烯烴直接參與硝酸酯化反應是制備有機硝酸酯化合物的重要途徑之一。烯烴是重要化學化工原料,同時也是大氣中揮發性有機物主要成分之一。本節從硝酸酯源參與硝酸酯化反應進行總結。

1.1 亞硝酸酯參與

TANIGUCHI課題組[11]報道了在亞硝酸叔丁酯(TBN)和氧氣條件下,烯烴發生氧化硝化反應生成β-硝基醇及其衍生的β-硝基硝酸酯類化合物。機理研究表明(圖1),水與亞硝酸叔丁酯原位產生亞硝酸,進而分解產生NO,接著進一步被氧化生成NO2, NO2插入烯烴生成烷基自由基1-A,氧氣插入生成過氧自由基1-B,之后與亞硝酸叔丁酯反應生成1-C,1-C分解釋放NO2生成中間體1-D,中間體1-D與NO2自由基耦合生成β-硝基硝酸酯,或從溶劑中攫氫生成β-硝基醇化合物。該課題組提供了一種條件簡單且溫和的合成硝基化合物的新方法,并進一步發現,在水參與下,脂肪族烯烴在該反應體系發生1,5-氫遷移,引發惰性烷基碳氫鍵活化,經烷基碳氫鍵硝酸酯酯化生成有機硝酸酯化合物[12]。

圖1 烯烴與TBN反應合成有機硝酸酯(a)及其反應機理(b)Figure 1 Synthesis of organic nitrate by reaction of alkenes with TBN(a) and its reaction mechanism(b)

KANG課題組[13]報道了無金屬參與的烯烴肟的自發性氧化硝酸酯化反應(圖2)。通過分析機理發現,該反應由亞硝酸叔丁酯分解生成叔丁基自由基和一氧化氮自由基;叔丁基自由基攫取肟羥基氫生成肟氧自由基;分子內遷移插入到烯烴生成烷基自由基;烷基自由基在機理研究中被自由基捕獲劑TEMPO捕獲證實,隨后烷基被氧氣插入生成過氧自由基,最后被一氧化氮自由基淬滅得到分子內肟醚化硝酸酯化產物。

圖2 無金屬參與的烯烴肟的自發性氧化硝酸酯化反應Figure 2 Aerobic metal-free autoxidative nitrooxylation of alkenyl oximes

PUNNIYAMURTHY課題組[14]證實,在室溫空氣氛圍中,烯烴、烷基羥胺和亞硝酸叔丁酯試劑發生雙氧基化反應生成β-氨氧基硝酸酯類化合物(圖3),該反應底物適用范圍廣。

圖3 烯烴和烷基羥胺和亞硝酸叔丁酯試劑雙氧基化反應Figure 3 Dioxygenation of alkenes with TBN and N-hydroxylamines

PATEL課題組[15]報道了在氧氣氛圍下,亞硝酸叔丁酯與不對稱芐基取代內烯烴反應生成硝化硝酸酯化產物(圖4)。同時發現?-雙芳基取代苯乙烯反應效率要高于?-烷基芳基取代苯乙烯,這可能歸因于能夠形成更穩定的芐基自由基中間體。此外,還發現該反應區域選擇性較好,在氧化硝化反應過程中,硝基基團反應發生在非芐基位置上,而硝酸酯連接在相對穩定的芐基位置。同樣的條件下,α,β-不飽和羧酸底物能夠轉化得到硝化烯烴單一產物。

圖4 TBN介導的內烯烴硝基硝酸酯化反應Figure 4 TBN mediated nitro-nitratosation of internal alkenes

1.2 NO2或NO參與

HEINRICH課題組[16]報道利用苯乙烯的氧化硝化反應來回收空氣中低濃度的NO2(圖5,表1)。苯乙烯在乙酸乙酯溶液中的硝酸酯化反應實現了無金屬參與、環境友好和可持續地回收空氣中低濃度的NO2氣體。研究發現,在低濃度的NO2氛圍下,苯乙烯吸收NO2轉化的主要反應產物為硝基醇E、硝基酮G和硝基硝酸酯F類化合物。由濕法尾氣處理的實驗表明,回收技術適用于更大的規模,初始濃度大于1.0×10-3的NO2被大大降低到4.0×10-5以下,證實該技術在清除大氣中氮氧化物特別是NO2領域具有潛在應用價值。

圖5 苯乙烯氧化硝化反應Figure 5 Oxidative nitration of styrene

表1 在10 L濕式洗滌器中的苯乙烯氧化硝化反應Table 1 Nitrohydroxylation of styrene in 10 L wet scrubber

落葉林每年排放約50億噸的異戊二烯。WENNBERG課題組[17]測定出異戊二烯與大氣中的羥基自由基發生1,2或1,4加成生成羥基取代烯丙基自由基,之后空氣中的氧氣插入生成過氧自由基,最后與大氣中的NO反應生成各類有機硝酸酯(圖6)。該研究通過各項技術手段測定了相關中間體及其動力學。

圖6 異戊二烯轉化途徑Figure 6 Routes of isoprene transformation

1.3 硝酸鈰銨(CAN)參與

YANG等[18]報道了CAN促進烯烴的磷基硝酸酯化反應(圖7)。 CAN作為廉價的硝酸酯基供體和自由基引發劑,能實現烯烴與磷氫反應制備β-磷酸酯基硝酸酯化合物,展現了良好的官能團兼容性。該反應先由CAN與有機膦氫發生自由基攫氫生成膦自由基。隨后,反馬氏插入生成芐基自由基,進而被CAN氧化生成芐基碳正離子。最后與CAN的硝酸根親核取代反應生成目標化合物。

圖7 CAN促進烯烴的磷基硝酸酯化反應Figure 7 CAN-promoted phosphinoylation-nitratation of alkenes

TERENTEV課題組[19]報道了硝酸銨在N-羥基鄰苯二甲酰亞胺或碘的參與下氧化苯乙烯生成雙氧基化產物、硝酸酯和碘代物(圖8)。這些產物可以通過控制反應條件,特別是通過調控反應溶劑來實現。在乙腈溶劑下,主要得到氧基硝酸酯化產物,且反應底物官能團耐受性較好。

圖8 CAN促進烯烴的氧基化硝酸酯化反應Figure 8 CAN-promoted oxygenation nitrooxylation of alkenes

XU課題組[20]報道了硝酸銅促進烯烴高區域選擇性的溴化亞硝酸酯化反應生成β-溴代硝酸酯類化合物,同時硝酸銅也是首次被發現為硝酸酯基的理想來源(圖9)。該方法提供了一種直接制備有機硝酸酯的方法,具有操作簡單、官能團耐受性好和底物適用范圍廣的優點。

圖9 硝酸銅促進烯烴的溴硝酸酯化反應Figure 9 Copper nitrate-mediated bromonitrooxylation of alkenes

2 C—H 鍵直接硝酸酯化反應

通過C—H鍵活化直接硝酸酯化反應是最有效合成有機硝酸酯的方法之一,本節將從C—H鍵反應性角度總結相關研究進展。

榆陽煤礦采用風積砂似膏體充填材料充填采空區，其中在材料配比中，添加一定比例的輔料，在發生反應后形成一定量氣體，使充填體微膨脹，保證充實率高達98.5%，滿足充實率90%以上要求[4]。對充填體不同循環的充填體進行單軸抗壓強度測試，14d平均強度增長至4.65MPa，28d強度穩定在5MPa以上。對頂板進行監測，反饋充填工作面對充填步距進行動態調整，維持充填步距至6.4m。通過對待充區頂板進行監測表明，待充區頂板下沉量最大值為0.256m，工作面頂板呈穩定態勢。

2.1 活性氫直接硝酸酯化反應

KATAYEV課題組[21]合成并表征了高價碘硝酸酯試劑,在Lewis和Br?nsted酸催化下,該高價碘硝酸酯試劑可與β-酮酸酯、1,3-二酮和馬來酸酯的羰基鄰位C—H鍵直接硝酸酯化反應,制備各類有機硝酸酯類化合物(圖10)。在光催化條件下,同樣可實現氧化吲哚的直接硝酸酯化。機理研究表明,該反應經歷了單電子協同反應歷程。

圖10 高價碘硝酸酯試劑參與的C—H鍵硝酸酯化反應Figure 10 Direct C—H bond nitrooxylation with hypervalent iodine reagents

DENG課題組[22]報道了首例β-酮酯或酰胺的不對稱硝酸酯化反應(圖11)。利用易制備的高價碘硝酸酯試劑,在路易斯酸催化劑Zn(ClO4)2·6H2O和手性雙噁唑啉配體催化體系下,能夠實現β-酮酸酯或酰胺的克級規模高效制備硝酸酯類化合物。該反應收率高達84%～99%,但其手性ee值普遍中等,最高ee值僅為78%。

圖11 鋅催化β-酮酯或酰胺不對稱硝酸酯化反應Figure 11 Zinc-catalyzed asymmetric nitrooxylation of β-keto esters/amides

隨后,馮小明課題組[23]報道了路易斯酸和手性氨基酸氮氧化物催化體系,成功實現環狀或鏈狀β-酮酰胺/酯的不對稱硝酸酯化反應(圖12)。該反應效率高且立體選擇性好,能夠高效制備實驗室穩定的有機硝酸酯化合物。此外,利用路易斯酸和手性氨基酸氮氧化物的催化體系能夠顯著提升該反應的ee值。

圖12 β-酮酯或酰胺的催化不對稱硝酸酯化反應Figure 12 Asymmetric catalytic nitrooxylation of β-keto amides/esters

2.2 芐基C—H直接硝酸酯化反應

2011年,KAMIJO等[24]報道了在芐基位置直接氧化制備芐基硝酸酯的有效方法(圖13)。該方案以含有芐基的芳烴為底物,加入催化劑N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(NHPI)和硝酸鈰銨(CAN),在乙腈溶液中攪拌反應2～4 h,實現了芐位C—H鍵直接硝酸酯化制備芐基硝酸酯。

圖13 芐基C—H鍵直接硝酸酯化反應Figure 13 Direct nitrooxylation of benzylic C—H bond

該反應機理為:N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(NHPI)在鈰(IV)的氧化作用下生成對應自由基PINO; PINO攫取芐位的活潑氫生成活性芐基自由基,再經鈰(IV)氧化生成碳正離子;碳正離子與硝酸根離子結合最終生成較高收率(70%～85%)的芐位硝酸酯類化合物。該方法反應條件溫和、操作簡便且成本低廉,是一種高效合成芳烴類硝酸酯化合物的新方法。實際上大氣中揮發性有機揮發物中含有大量甲苯和乙苯等烷基取代芳烴類化合物,由烷基取代芳烴直接C—H鍵活化制備芐基硝酸酯不僅提供了簡便高效的制備該類有機硝酸酯的新路徑,而且為模擬大氣中芐基硝酸酯形成機制提供了科學方法。

2.3 惰性烷基C—H鍵直接硝酸酯化反應

KANAI課題組[25]報道了一種基于脂肪醇的N-羥基酰胺衍生化策略,實現了脂肪醇二級C(sp3)—H鍵的區域和氧化狀態選擇的需氧氧化反應制備有機硝酸酯(圖14)。在NaNO2、 Br?nsted酸和有氧條件下原位產生NOx自由基,并與與活化劑的羥胺反應生成氨氧自由基。隨后氨氧自由基實現分子內γ-(或δ-) 位二級碳氫鍵的選擇性攫氫,進而與分子氧和NO反應生成有機硝酸酯。該策略可以避免過度氧化,實現高選擇性生成有機硝酸酯。

圖14 區域選擇性的脂肪醇二級C—H鍵硝酸酯化反應Figure 14 Regioselective nitrooxylation of secondary C—H bond in aliphatic alcohols

SANFORD課題組[26]報道了Pd(IV)復合物在5 equiv的硝酸鈉乙腈溶液中,發生配體F離子與硝酸根離子交換后,再發生Pd(IV)的還原消除構建C(sp3)—O鍵,得到有機硝酸酯(圖15)。史炳峰課題組[27]報道了首例雙齒導向基(PIP)輔助的鈀催化酰胺惰性β-C(sp3)—H硝酸酯化反應(圖16)。利用亞硝酸叔丁酯(TBN)和氧氣作為ONO2自由基的前體,制備了一系列良好收率的硝酸酯化產物。相較于活潑的二級芐基C—H鍵,該反應更易于選擇一級烷基的C—H鍵。該策略實現了高選擇性合成有機硝酸酯。

圖15 Pd(IV)絡合物還原消除生成有機硝酸酯Figure 15 Reductive elimination of Pd(IV) complex to generate organic nitrates

圖16 TBN參與的Pd催化C—H鍵直接硝酸酯化反應Figure 16 Pd-catalyzed C—H bond nitrooxylation by TBN as nitrate source

圖17 TBN參與的Pd催化C—H鍵直接硝酸酯化反應機理Figure 17 Mechanism of Pd-catalyzed C—H bond nitrooxylation by TBN as nitrate source

隨后,余金權和姜超課題組[28]報道了配體促進鈀催化酮和酰胺的β-C(sp3)—H鍵直接硝酸酯化反應(圖18)。該反應利用了硝酸鐵或NIS/AgNO3作為氧化劑和硝酸酯源。酮類化合物通過與氮氧酰胺類化合物縮合生成含亞胺型雙齒導向的衍生物,并以硝酸鐵為氧化劑,實現各類酮類底物的烷基C—H鍵硝酸酯化反應。當烷基C—H鍵和芳基C—H鍵活化競爭時,該反應更傾向于活化烷基C—H鍵的硝酸酯化,而不選擇芳基C—H鍵。對于酰胺類底物,3-吡啶磺酸作為配體,以NIS和硝酸銀體系實現了對酰胺β-C—H鍵的硝酸酯化反應。該反應不論鏈狀和環狀酰胺底物,都能很好地兼容。

圖18 Pd催化酮和酰胺烷基C—H鍵直接硝酸酯化Figure 18 Pd-catalyzed nitrooxylation of C—H bond of ketones and amides

姜超課題組[29]隨后報道了亞砜亞胺導向鈀催化β-C(sp3)—H鍵的硝酸酯化(圖19)。該方法反應條件溫和、反應體系簡單且區域選擇性專一,具有較好的應用前景。

圖19 亞砜亞胺導向鈀催化C—H鍵直接硝酸酯化Figure 19 Sulfoimine assisted Pd-catalyzed nitrooxylation of C—H bond

最近,姜超課題組[30]報道了鈀催化脂肪醇β-C(sp3)—H鍵的硝酸酯化反應(圖20)。該反應利用8-醛基喹啉衍生的肟醚導向基修飾的脂肪醇底物,在以AgNO2為硝酸酯源和Selectfluor為氧化劑的條件下,實現了鈀高效高選擇性實現脂肪醇β位烷基C—H鍵直接硝酸酯化,合成了系列具有重要價值的β-硝酸酯基醇類化合物。

圖20 鈀催化脂肪醇C—H鍵直接硝酸酯化Figure 20 Pd-catalyzed nitrooxylation of C—H bond of aliphatic alcohols

3 其它反應

JURBERG課題組[31]報道了Fe(NO3)3·9H2O與芳基取代重氮乙酸酯反應,通過卡賓直接插入生成有機硝酸酯類化合物(圖21)。利用該方法可以合成各類有機硝酸酯類化合物,但該反應僅適用于芳基重氮乙酸酯類化合物。通過機理研究發現,硝酸與苯基重氮乙酸甲酯能夠定量轉化為有機硝酸酯。由此推測該反應是經歷Fe(NO3)3與水原位產生硝酸,質子化重氮卡賓后,硝酸根親核取代釋放氮氣,得到的有機硝酸酯化合物。

圖21 Fe(NO3)3·9H2O與芳基重氮乙酸酯反應制備有機硝酸酯Figure 21 Preparation of organic nitrates from aryldiazoacetates and Fe(NO3)3·9H2O

郭凱課題組[32]報道了通過2-噁唑啉開環高效合成β-硝酸酯基酰胺類化合物新方法(圖22)。在亞硝酸叔丁酯和氧氣氛圍下,能夠實現對2-噁唑啉開環,合成具有重要藥用價值的β-硝酸酯基酰胺類化合物。

圖22 2-噁唑啉開環高效合成β-硝酸酯酰胺類化合物Figure 22 Synthesis of β-nitrate ester carboxamides through the ring-opening of 2-oxazolines

4 有機硝酸酯合成在環境治理中的應用

4.1 自然源衍生的有機硝酸酯標準物合成與應用

源于萜烯類化合物產生的硝酸酯基有機硫酸酯(NOSTP)是一類重要的化合物,由人為排放污染物(二氧化硫和氮氧化物等)和自然源排放轉化產生。該類化合物在城市大氣環境中持續地被檢測出,與人類圈和生物圈的化學聯系使其成為跟蹤人類圈-生物圈相互作用的寶貴標記。然而,由于缺乏NOSTP標準物,NOSTP在大氣氣溶膠中的定量、形成和轉化動力學研究受到極大阻礙。

2021年,YU和TONG課題組[33]開展了基于自然源萜類化合物,如α-蒎烯、β-蒎烯、檸檬烯、檸檬酮和β-香葉烯,合成有機硝酸酯基磺酸酯化合物NOSTP(圖23)。該反應通過烯烴環氧化合成環氧化產物。隨后在低溫下,與硝酸反應發生環氧開環生成羥基取代有機硝酸酯(3a～3c)。最后與吡啶三氧化硫反應,生成有機硝酸酯基磺酸酯化合物。利用合成的8個化合物作為標準物,首次在環境氣溶膠樣品中發現并確證了含有其中6種合成的NOSTP,同時糾正了先前研究中的推測。更重要的是,利用這些標準物,確證了3種經過碳骨架重排產生的NOSTP,其中2種來自α-蒎烯,另一種來自β-香葉烯,揭示了NOSTP形成過程中從未認識到的轉化途徑。需要指出的是,2個源于β-蒎烯和檸檬烯合成的NOSTP無法被檢測,可能是由于其直接羥基硝酸鹽前體的快速水解取代了硫酸化作用,該轉化路徑對于理解NOSTP和相關化合物的大氣化學是很有價值的,并證明了真實標準物在探測大氣中NOSTP形成機制方面的作用。從中國四個城市兩個冬季收集的NOSTP環境樣品的比較,表明NOSTP的形成過程中,人為的化學因素可能會超過萜烯的排放。總之,該工作是有機合成化學與環境科學前沿交叉的重要成果,為治理大氣污染提供了重要思路和方法。

圖23 萜烯衍生的硝酸酯基有機硫酸酯化學合成Figure 23 Chemical synthesis of terpene derived nitrooxy organosulfates

4.2 人為源衍生有機硝酸酯標準物合成及其應用

2019年,金軍課題組[34]報道了以合成的烷基硝酸酯作為標準物,應用于北京PM2.5中有機硝酸酯檢測(圖24)。利用溴代烷烴與硝酸銀親核取代反應合成有機硝酸酯作為標準物,建立了監測北京PM2.5中有機硝酸酯污染物方法。發現苯乙基硝酸酯、正庚硝酸酯和正辛硝酸酯在每個樣品中都被檢測到,且苯乙基硝酸酯的平均濃度(3.23 ng/m3)高于其他分析物。

圖24 溴代烷烴與硝酸銀親核取代合成烷烴硝酸酯Figure 24 Synthesis of aliphatic organic nitrates by nucleophilic substitution of aliphatic bromides with AgNO3

從烯烴硝酸酯化、碳氫鍵直接硝酸酯化和其它反應途徑3方面總結了有機硝酸酯合成新方法研究進展。同時總結了合成有機硝酸酯作為標準物在環境科學應用中的研究進展。從合成角度看:開發有機硝酸酯合成新方法,提供分子多樣性的有機硝酸酯化合物,為其應用于藥物化學、醫學、材料和環境科學等領域提供物質基礎。(1)C—H鍵直接硝酸酯化合成有機硝酸酯仍待進一步拓展底物范圍,特別是復雜體系選擇C—H鍵直接硝酸酯化;(2)烯烴硝酸酯化反應的多官能團化仍待進一步拓展;(3)氮氧化合物參與反應制備有機硝酸酯,提高反應選擇性和可控性仍待進一步研究;(4)利用光催化、電催化或光電協同催化等新催化合成手段仍需進一步探索并應用于有機硝酸酯合成。從有機合成化學與環境科學交叉領域應用發展看:(1)需要開發新方法合成有機硝酸酯,作為大氣監測的標準物;(2)以常見的大量排放的人為源VOCs為對象生成的ONs研究較為缺乏,需要相應的RONO2標準物配合先進的分子測量技術,實現人為源RONO2產物分子的識別(定性)和定量,促進人為源RONO2形成機理、作用機制及環境效應等方面的深入研究;(3)利用化學手段(光化學和自由基化學)研究揮發性有機物與大氣中潛在含氮氧自由基反應生成有機硝酸酯,其關鍵中間體捕獲分析和反應機制闡釋仍待進一步研究;(4)大氣中揮發性有機硝酸酯轉化途徑和匯機制仍待進一步研究。