環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征的效果評價

韋雙娣，王延萍

（射陽縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 鹽城 224300）

難治性腎病綜合征在泌尿系統(tǒng)疾病中常見，通常是指腎病綜合征患者經(jīng)多次治療仍出現(xiàn)疾病復發(fā)的情況。該病患者停藥困難、不耐受、不良反應(yīng)多，患者多會出現(xiàn)大量蛋白尿、低蛋白血癥等癥狀，治療難度大[1]。既往臨床上常給予潑尼松治療，可以發(fā)揮抗炎、抗過敏的效果，對于結(jié)締組織增生也具有抑制作用，從而可促使患者的毛細血管壁、細胞膜的通透性明顯降低，使炎性滲出顯著減少，對于治療難治性腎病綜合征有一定療效，但單純給予此藥治療效果不明顯，需改善[2]。目前研究顯示腎病綜合征和免疫相關(guān)，而環(huán)磷酰胺屬于一種免疫制劑，可抑制身體過強的免疫反應(yīng)，減少異常白細胞攻擊腎臟，降低尿蛋白，還能抑制T細胞，從而可加強對病情的控制，減輕患者癥狀[3]。但現(xiàn)階段，臨床關(guān)于環(huán)磷酰胺沖擊、激素聯(lián)合治療方案的臨床治療價值研究較少，鑒于此，本研究旨在對難治性腎病綜合征采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療療效進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月至2022年9月射陽縣人民醫(yī)院收治的84例難治性腎病綜合征患者的病歷資料，根據(jù)治療方案分為對照組和觀察組，每組42例。對照組：男性23例、女性19例；年齡28～68歲，平均（48.00±5.45）歲；病程8～18個月，平均（13.00±3.23）個月。觀察組：男性24例、女性18例；年齡27～68歲，平均（47.50±5.46）歲；病程7～18個月，平均（12.50±3.25）個月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過射陽縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。診斷標準：參考《腎臟病學》[4]中難治性腎病綜合征的診斷標準。納入標準：①符合上述診斷標準；②對激素敏感，停止或減藥后1個月內(nèi)復發(fā)。排除標準：①近1個月內(nèi)有激素藥物治療史；②有先天性腎病；③嚴重肝、腎功能異常者；④患有肺結(jié)核或其他感染性疾病（如乙肝病毒感染）；⑤有精神病史。

1.2 治療方法 予以對照組激素治療：醋酸潑尼松片（云南滇池制藥，國藥準字H53021371，規(guī)格：5 mg/片）口服，1 mg/（kg·d），1次/d，持續(xù)服藥2個月后，根據(jù)患者病情狀況，調(diào)整給藥劑量。待患者水腫消退、尿蛋白轉(zhuǎn)陰、肝功能中白蛋白正常，且達標時間＞6個月，則停止用藥。

予以觀察組激素治療的同時，進行環(huán)磷酰胺沖擊治療：潑尼松給藥方法同于對照組，注射用環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)，國藥準字H14023686，規(guī)格：0.2 g×4瓶）10 mg/kg，與100 mL生理鹽水相混合，靜脈滴注，滴注1 h之后，采用環(huán)磷酰胺20 mL/kg，給藥后6 h內(nèi)進行充分的水化治療（輸注大劑量5%葡萄糖確保液體總量在3 000 mL以上），1次/d。沖擊治療后持續(xù)水化3 d，連續(xù)沖擊治療6～8次即為1個療程。共治療3個療程。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。于治療結(jié)束后評估療效。療效評估標準如下。顯效：不良癥狀消失，腎功能正常，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，血清白蛋白（ALB）≥35 g/L，血肌酐（Scr）恢復正常；有效：患者臨床癥狀、腎功能有一定改善，24 h尿蛋白定量為0.3～3 g，ALB為30～35 g/L；無效：未達到上述標準。總有效率=1-無效率。②腎功能指標。于治療前、用藥結(jié)束后，抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，持續(xù)離心處理（轉(zhuǎn)速：3 000 r/min，離心半徑：7 cm）10 min，取上層血清。應(yīng)用全自動生化分析儀（邁瑞，型號：BS220），對患者的血清白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平進行檢測。收集患者24 h內(nèi)排出的所有尿液，檢測24 h尿蛋白排泄率（UAER）。另采集2 mL空腹靜脈血，用自動血細胞分析儀（邁瑞公司，型號：BC-10）檢測白細胞計數(shù)（WBC）。③血脂和凝血指標。取上述待測血清，以酶聯(lián)免疫吸附法對三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）進行檢測；以凝固酶法對血清纖維蛋白原（FIB）進行檢測；以免疫比濁法對D-二聚體（D-D）水平進行測定。④炎癥因子。取待測血清，以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1、IL-8水平。⑤不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、呼吸道感染、外周血白細胞減少）總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學分析 以SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。以[例(%)]表示計數(shù)資料，行χ2/秩和檢驗；以()表示計量資料，行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者腎功能指標比較 用藥后，兩組患者ALB均升高，UAER、WBC、Scr、BUN均降低，且觀察組變化幅度均大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腎功能指標比較（）

表2 兩組患者腎功能指標比較（）

注：與用藥前比較，*P＜0.05。ALB：白蛋白；UAER：24 h尿蛋白排泄率；WBC：白細胞計數(shù)；Scr：血肌酐；BUN：尿素氮。

組別例數(shù)ALB（g/L）UAER（g/24 h）WBC（×109/L）用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后觀察組4221.60±4.7036.50±4.20*5.87±1.412.04±0.25*11.45±0.508.45±0.20*對照組4221.52±4.6830.11±3.65*5.75±1.403.80±0.56*11.50±0.529.78±0.23*t值0.087.440.3918.600.4528.279 P值0.94＜0.050.70＜0.050.65＜0.05組別例數(shù)Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）用藥前用藥后用藥前用藥后觀察組42108.20±43.1074.35±15.15*6.89±2.303.60±0.60*對照組42106.65±42.3088.12±20.32*6.85±2.324.95±0.65*t值0.173.520.089.89 P值0.87＜0.050.94＜0.05

2.2 兩組患者血脂與凝血指標比較 用藥后，兩組患者TG、TC、FIB、D-D均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血脂與凝血指標比較（）

表3 兩組患者血脂與凝血指標比較（）

注：與用藥前比較，*P＜0.05。TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；FIB：纖維蛋白原；D-D：D-二聚體。

TG（mmol/L）TC（mmol/L）FIB（g/L）D-D（μg/mL）用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后觀察組423.11±0.261.40±0.36*9.98±0.505.01±0.38*4.00±0.161.90±0.10*2.60±0.161.08±0.12*對照組423.08±0.251.98±0.38*9.95±0.526.86±0.45*3.98±0.152.58±0.12*2.58±0.152.10±0.10*t值0.547.180.2720.360.5928.210.5942.32 P值0.59＜0.050.79＜0.050.56＜0.050.56＜0.05組別例數(shù)

2.4 兩組患者炎癥因子水平比較 用藥后，兩組患者TNF-α、IL-1、IL-8均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者炎癥因子水平比較（）

表4 兩組患者炎癥因子水平比較（）

注：與用藥前比較，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-1：白細胞介素-1；IL-8：白細胞介素-8。

TNF-α（ng/mL）IL-1（ng/mL）IL-8（μg/L）用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后觀察組42182.65±29.63102.84±16.54*115.98±18.6063.54±10.20*112.68±26.2051.84±8.52*對照組42180.52±30.52145.20±21.25*116.94±18.5292.52±5.65*110.35±25.8570.20±10.30*t值0.32510.1950.23716.1070.4108.901 P值0.746＜0.050.813＜0.050.683＜0.05組別例數(shù)

2.5 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

腎病綜合征患者經(jīng)常規(guī)糖皮質(zhì)激素類藥物治療后，機體對該類藥物產(chǎn)生較強的抵抗與依賴，或停藥后疾病反復發(fā)作，最終可發(fā)展為難治性腎病綜合征[5-6]。對于此病，臨床尚無統(tǒng)一的治療方案，多采用激素藥物治療，并輔以降脂、降壓等對癥治療，潑尼松為常用的糖皮質(zhì)激素，可對巨噬細胞、白細胞的聚集進行有效抑制，降低機體炎癥因子水平，改善病癥[7]。但該藥極易引起蛋白質(zhì)代謝紊亂，且多數(shù)患者服用小劑量時復發(fā)率較高，因此，需及時尋求一種更有效的治療方案[8]。

周仕群等[9]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療老年難治性NS的療效更好，腎功能改善更明顯。本文研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率（97.62%）較對照組（76.19%）更高，ALB、UAER、WBC、Scr、BUN水平改善更顯著（P＜0.05）；這與周仕群等學者報道[9]一致，提示聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療效果更好，可改善患者腎功能。分析原因：潑尼松為一種糖皮質(zhì)激素，可直接影響效應(yīng)細胞，在短時間內(nèi)發(fā)揮有效誘導肝藥酶系統(tǒng)的效果，還可阻礙結(jié)締組織增生，從而可使細胞膜、毛細血管壁的通透性有效降低，從而可有效阻礙毒素的產(chǎn)生及釋放，改善病情[10]。聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，可進一步提高細胞毒代謝物量，充分發(fā)揮烷化功能，提高臨床治療療效。且兩藥聯(lián)合之后，可刺激小丘腦-垂體-腎上腺軸的興奮性，改變腎小球的通透性，抑制蛋白尿的合成，從而可改善患者腎功能。

該病患者的血小板功能呈亢進狀態(tài)，還會促使其凝血系統(tǒng)被激活，增強纖溶系統(tǒng)的活性，促使機體血液呈高凝狀，增加了血栓等并發(fā)癥發(fā)生幾率，直接影響患者預后。本文發(fā)現(xiàn)，用藥后，觀察組患者TG、TC、FIB、D-D均低于對照組（P＜0.05），提示聯(lián)合給藥有助于使其血脂、凝血功能得到明顯改善。究其原因，聯(lián)合治療可增強抗凝血酶Ⅲ、凝血酶的親和力，使凝血酶失活的更快，還可對血小板的黏附聚集進行有效抑制，發(fā)揮抗凝血、改善高凝狀態(tài)的效果。

目前認為腎病綜合征與免疫因素及一些炎癥因子的刺激有關(guān)，主要有TNF-α、IL-1、IL-8等，腎病綜合征時腎組織局部TNF-α主要來自腎內(nèi)巨噬細胞和系膜細胞，TNF-α通過自分泌、旁分泌途徑在腎局部起作用，局部產(chǎn)生的TNF-α對腎病綜合征的發(fā)生發(fā)展起關(guān)鍵作用。IL-8、IL-1通過級聯(lián)放大交互作用，直接或間接參與患者免疫功能紊亂，導致內(nèi)皮細胞受損，腎小球毛細血管增生，引起尿蛋白持續(xù)反復，從而會促進腎臟病病情發(fā)展。本文數(shù)據(jù)顯示，治療后，觀察組患者TNF-α、IL-1、IL-8水平低于對照組（P＜0.05），表明聯(lián)合治療可改善腎臟炎癥活動情況。原因可能是，潑尼松有助于使炎性物質(zhì)的滲出減少，發(fā)揮明顯的抗炎作用。環(huán)磷酰胺可干擾細胞的增殖，具有直接抗炎作用，聯(lián)合給藥可以起到藥效協(xié)同效果，進一步提高抗炎作用。本文結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)并未明顯增加，提示聯(lián)合環(huán)磷酰胺并不會明顯增加藥物毒副作用，安全性高。

綜上所述，環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征的臨床療效更好，可改善腎功能、血脂水平、凝血功能，減輕炎癥反應(yīng)，安全性高，可進行臨床應(yīng)用。