腰椎融合術中應用重組人骨形態發生蛋白2 輔助治療腰椎退行性疾病

王 平，王華勇，王 浩，雷大軍*

1.棗陽市第一人民醫院康復醫學科，襄陽 441200

2.棗陽市第一人民醫院骨科，襄陽 441200

隨著人口老齡化加劇，腰椎退行性疾病（LDD）發生率呈上升趨勢，術后融合不良、假關節形成也隨之增加，成為臨床醫師亟待解決的問題［1-3］。既往研究［4-5］已在動物模型及臨床試驗中證實，重組人骨形態發生蛋白2（rhBMP-2）具有促進骨形成、促進脊柱融合的作用。亦有研究［6-8］表明，rhBMP-2 的使用可能增加骨溶解、異位骨形成、血腫、感染、神經炎等并發癥發生率，同時顯著提升了治療成本。因此，其臨床應用尚存爭議。且既往研究［9］對rhBMP-2 在腰椎融合術中的應用研究隨訪時間較短。基于此，本研究對136 例采用腰椎融合術治療的LDD 患者進行3 年以上隨訪，以評價rhBMP-2 在融合術中輔助治療LDD 的可行性與安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：①年齡＞ 18歲；②臨床癥狀和影像學特征符合LDD診斷，且經規范的非手術治療超過3個月癥狀無明顯改善。排除標準：①伴有腫瘤、感染或急性創傷性骨折；②存在可能影響骨質的全身性疾病，如甲狀腺功能亢進、風濕類疾病等。按照上述標準，納入2016年1月—2019年12月采用腰椎融合術治療的LDD患者136例，其中57例（78個椎間隙）術中采用rhBMP-2輔助治療（試驗組），79例（105個椎間隙）術中未使用rhBMP-2輔助治療（對照組）。2組患者基線資料差異無統計學意義（P＞ 0.05，表1），具有可比性。本研究經本院倫理審查委員會審核備案。

表1 2組患者基線資料Tab.1 Baseline information of patients in 2 groups

1.2 手術方法

所有患者均采用后路腰椎椎間融合術（PLIF）治療，共183 個椎間隙。患者全身麻醉后取俯臥位，于病變節段做腰正中切口，逐層暴露脊柱并松解軟組織，清理黃韌帶，咬除增生骨質，充分解除神經壓迫，之后切除椎間盤，使用刮匙處理終板軟骨并盡可能保留骨性終板并置入椎弓根螺釘，在鈦合金椎間融合器中植入自體棘突骨塊，必要時加用同種異體骨或人工骨，以促進椎間融合。如有滑脫，對滑脫椎體進行提拉復位。將植骨后的融合器置入椎間隙，并將局部自體棘突骨塊回填在融合器周圍，采用C 形臂X 線機透視確認融合器位置正確。本研究中所有患者均未行髂骨植骨，術中使用的椎弓根螺釘和鈦合金椎間融合器由上海三友醫療器械股份有限公司提供。

1.3 r hBMP-2使用方法

術前充分告知患者目前rhBMP-2 的研究現狀，確保患者理解使用rhBMP-2 的可能優勢及潛在風險，充分確認患者對于術中使用rhBMP-2的意愿并簽署知情同意書。本研究中使用的rhBMP-2由南京金陵藥業股份有限公司提供，劑量參考Crandall等［10］的研究，每塊吸收性明膠海綿為2 mg，在78 個椎間隙中使用rhBMP-2 的劑量為2～ 8 mg（表2），平均5.31 mg。將rhBMP-2 浸泡的明膠海綿松散卷起置于椎間融合器外，并使之盡可能位于最前方和椎間融合器和植骨的對側，避免明膠海綿壓縮以防止局部rhBMP-2 濃度過高，每個椎間隙的明膠海綿數量視椎間高度而定。

表2 各節段rhBMP-2使用劑量Tab.2 Dose of rhBMP-2 used in each segment

1.4 評價指標

采用疼痛視覺模擬量表（VAS）評分［11］、Oswestry功能障礙指數（ODI）［12］、并發癥發生情況、影像學融合結果評估臨床療效。椎間融合的判定參考Lenke 分級［13］：A 級（絕對融合），雙側明顯融合；B 級（可能融合），單側融合、對側薄弱融合；C 級（可能不融合），單側薄弱融合并對側假關節形成；D 級（絕對不融合），雙側明顯假關節形成或雙側植骨溶解。本研究通過2 名接受過專業訓練的脊柱外科醫師獨立雙盲量化融合等級以減小誤差，并進一步統計并發癥發生率與rhBMP-2 劑量是否相關。

1.5 統計學處理

采用SPSS 25.0 軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以表示，計數資料以例數或百分比表示；2 組患者基線特征采用獨立樣本t檢驗或χ2檢驗，并發癥的相對風險及融合情況的影響采用χ2檢驗，手術前后VAS 評分和ODI 比較采用配對t檢驗；以P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

所有手術順利完成，患者隨訪（4.68±1.70）年。術后1 個月、末次隨訪時2 組VAS 評分和ODI 較術前顯著改善，差異均有統計學意義（P＜ 0.05，表3）；末次隨訪時2 組ODI 較術后1 個月進一步改善，對照組VAS 評分較術后1 個月進一步改善，差異均有統計學意義（P＜ 0.05，表3）。2 組間比較，術后1 個月2組VAS評分差異有統計學意義（P＜ 0.05，表3），其余各時間點VAS 評分和ODI 差異無統計學意義（P＞ 0.05，表3）。試驗組并發癥發生率為12.3%，對照組為13.9%，2 組并發癥發生率差異無統計學意義（P＞ 0.05，表3）。本研究參考既往文獻報道［5］，對rhBMP2 劑 量分為2～ 4 mg 和6～ 8 mg 2 個亞組，進一步統計并發癥發生率與rhBMP-2 劑量的相關性，結果顯示，rhBMP-2 劑量增加與并發癥發生率無顯著相關性（P＞ 0.05，表4）。183 個椎間隙術后按照Lenke 分級標準判定，試驗組椎間融合情況顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05，表5）。

表3 2組臨床療效指標比較Tab.3 Comparison of clinical efficacy indexes between 2 groups

表4 并發癥與rhBMP-2劑量的相關性Tab.4 Correlation between complications and rhBMP-2 dose

表5 術后椎間融合情況Tab.5 Postoperative interbody fusion

3 討論

自美國食品藥品監督管理局（FDA）批準rhBMP-2上市使用以來，該藥在脊柱外科手術中的使用不斷增加。有研究［14-16］表明，rhBMP-2 在脊柱融合術中的應用效果不亞于髂嵴骨移植，并可減少疼痛和并發癥。然而，rhBMP-2 也會增加神經根炎、異位骨形成、骨溶解等并發癥的發生，與其介導的炎性機制有關，因而限制了其應用［17］。本研究對使用rhBMP-2 和未使用rhBMP-2 的2 組患者臨床效果和融合情況進行了比較，結果顯示，2 組患者術后VAS 評分和ODI 均較術前顯著改善，且對照組患者末次隨訪時的VAS 評分較術后1 個月進一步下降，而試驗組患者術后1 個月和末次隨訪時VAS 評分無明顯差異，提示rhBMP-2 的使用可能促進了患者術后早期疼痛緩解和功能恢復。本研究中假關節形成發生率（Lenke 分級C、D 級）與既往報道［18］相近。本研究試驗組A 級融合率明顯高于對照組（88.46%vs.70.48%），D級融合率明顯低于對照組（2.56%vs.7.62%），提示rhBMP-2 可促進椎間融合。另外，本研究2 組手術并發癥發生率無顯著差異，且并發癥的發生與rhBMP-2 的使用無顯著劑量依賴性。有研究［19］報道，在嚙齒動物模型中使用rhBMP-2 可誘導背根神經節的炎性反應。盡管本研究中神經炎的發生與rhBMP-2 的使用及劑量之間無明顯相關性，但當rhBMP-2 劑量增加時，神經炎發生率由2.50%升高至10.53%，提示臨床使用rhBMP-2 時應充分評估其適應證，謹慎選擇劑量。

本研究存在樣本量較小、隨訪時間較短等局限性，可能導致結果偏倚。樣本量的局限性，主要由于rhBMP-2 的價格較高，且其使用尚存爭議，對患者的使用意愿影響較大。隨訪時間方面，既往關于rhBMP-2 的臨床應用研究［20］最長觀察時間為24 個月，本研究進行了3 年以上的臨床隨訪，雖對既往研究進行了補充，但rhBMP-2 的遠期療效及安全性仍須進一步觀察。除此之外，對于神經根炎的判斷，本研究難以根據隨訪記錄確定神經根炎的嚴重程度和持續時間，未來研究應就此制訂標準化方案，詳細評估和追蹤術后患者神經根炎的發生和轉歸。

綜上，腰椎融合術中應用rhBMP-2 輔助治療LDD 可改善融合情況，使用時須充分評估適應證、謹慎選擇劑量以降低發生相關并發癥的風險。