基于藥效作用值的茵梔黃顆粒及口服液質量再評價研究

摘"要：以藥效作用值為指標，對茵梔黃口服液和顆粒進行質量再評價研究.利用高效液相色譜法測定活性成分漢黃芩素、綠原酸和梔子苷的含量，結合層次分析法確定權重系數來計算茵梔黃口服液及顆粒的藥效作用值，并采用抗炎、鎮痛和護肝藥效模型對這2種制劑藥效進行驗證.結果表明，茵梔黃口服液和茵梔黃顆粒抗炎藥效作用值分別為20.54和20.61 mg，鎮痛藥效作用值分別為14.37和13.66 mg，護肝藥效作用值分別為28.54和24.07 mg.體內藥效研究表明，茵梔黃口服液護肝與鎮痛作用強于茵梔黃顆粒，茵梔黃顆粒抗炎作用強于茵梔黃口服液，藥效實驗驗證結果與其藥效作用值預測結果一致.研究結果顯示，藥效作用值可作為茵梔黃系列制劑藥效作用再評價研究的指標.

關鍵詞：茵梔黃系列制劑；藥效作用值；抗炎；鎮痛；護肝

中圖分類號：R284

文獻標志碼：A

0"引"言

茵梔黃系列制劑由金銀花、黃芩、茵陳和梔子4味藥配伍而成.通過查閱2020年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）一部發現，茵梔黃口服液、茵梔黃顆粒和茵梔黃軟膠囊等品種處方量不同^［1］，且生產工藝存在明顯差異，故有效成分含量可能存在差異，但其標示的功效主治均相同，均為“用于肝膽濕熱所致的黃疸，癥見面目悉黃、胸脅脹痛、惡心嘔吐、小便黃赤；急、慢性肝炎見上述證候者”，其合理性有待評價.

目前，中成藥的質量多以測定指標性成分的含量來進行控制^［2］.由于中成藥具有多成分和多靶點的特點，僅對指標性成分定量分析難以體現藥物的臨床效果.本課題組前期提出用中成藥的“藥效作用值”來表征中成藥的臨床有效性^［3］，所謂“藥效作用值”是指結合藥物中化學成分的量和臨床的不同藥效作用，通過層次分析（AHP）法確定權重系數來進行綜合計算所得到的值.利用“藥效作用值”這一指標對中成藥質量進行評價，可以將中成藥化學成分“量”與 臨床藥“效”通過數值表現出來，具有可視化特點^"［3］.已有研究者采用該法對雙黃連系列制劑進行了再評價研究.

本研究通過藥效作用值對茵梔黃系列制劑進行再評價研究，以期為臨床合理使用該系列制劑提供參考.

1"材"料

1.1"儀"器

FA-2004分析電子天平（上海良平儀器儀表有限公司），BS-6KH型電子天平（上海友聲衡器有限公司），Waters-2695型高效液相色譜儀（沃特世公司），TG-20G型高速離心機（天津廣豐科技有限公司），PS-40型超聲波清洗器（深圳市得康洗凈電器有限公司），ZH-YLS-6BS型熱板儀（安徽正華生物儀器設備有限公司），MiniStar型低溫離心機（湖南恒諾儀器設備有限公司），DNM-9602G型酶標儀（南京普朗醫療設備有限公司）.

1.2"試"藥

綠原酸（批號20042702，質量分數≥98%）、漢黃芩素（批號20030204，質量分數≥98%）、梔子苷（批號16052902，質量分數≥98%），均購自四川省維克奇生物科技有限公司;雞蛋清為實驗室自制;茵梔黃口服液（批號210808），購自A公司；茵梔黃顆粒（批號09200261），購自B公司；阿司匹林腸溶片（批號2106210223），購自辰欣藥業股份有限公司；聯苯雙酯滴丸（批號19J211112），購自萬邦德制藥集團有限公司；四氯化碳（批號C805332），購自國藥集團化學試劑有限公司；丙氨酸轉氨酶（ALT）試劑盒、天門冬氨酸轉氨酶（AST）試劑盒、堿性磷酸酶（ALP）試劑盒，均購自南京建成生物工程研究所.

1.3"動"物

SPF 級雄性昆明種小鼠，6～8周齡，體質量18～24 g，購自成都達碩生物科技有限公司，合格證號SCXK（川）2020-030.本研究方案經成都大學倫理委員會審查，符合動物實驗倫理學相關要求，批準號為FLD202201-06.

2"方法與結果

2.1"茵梔黃系列制劑指標性成分含量測定

2.1.1"色譜條件

色譜柱為SuPersil C₁₈柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）;柱溫為25 ℃;進樣量為10 μL，體積流量為10 mL/min;檢測波長：先在全波長200～400 nm下測定，后根據對照品最大吸收波長切換檢測波長;流動相為色譜乙腈—0.1%磷酸水溶液，梯度洗脫條件見表1.

2.1.2"對照品溶液的制備

取綠原酸、漢黃芩素和梔子苷適量，精密稱定，加甲醇制成每1 mL含量綠原酸198 μg、漢黃芩素302 μg、梔子苷224 μg的混合對照品溶液，即得.

2.1.3"供試品溶液的制備

1）茵梔黃顆粒供試品溶液的制備.取本品，混勻，研細，取約6.0 g，精密稱定，置于25 mL容量瓶中，加50%甲醇定容至刻度，超聲（100 W，40 kHz）處理30 min，用50%甲醇定容，搖勻，濾過，取續濾液，過0.45 μm微孔濾膜，取續濾液，即得.

2）茵梔黃口服液供試品溶液的制備.取樣品3 mL過0.45 μm微孔濾膜，取續濾液，即得.

2.1.4"方法學考察

測試方法經過方法學考察，線性、精密度、穩定性、重復性和加樣回收試驗均符合相關要求.

2.1.5"指標性成分含量測定結果

茵梔黃口服液和顆粒在相同生藥量下的漢黃芩素、梔子苷和綠原酸含量測定結果見表2.

2.2"藥效作用值的測定

2.2.1"AHP法確定權重系數

據文獻報道，梔子苷以護肝作用為主，抗炎和鎮痛作用次之^［4-10］;漢黃芩素以鎮痛作用為主，抗炎和護肝作用次之^［11-16］;綠原酸以抗炎作用為主，鎮痛和護肝作用次之^［17-23］.采用AHP法，建立比較判斷矩陣，構建并求解判斷矩陣的方程，見表3～表5.為檢驗指標層的權重有無邏輯混亂，對其進行一致性檢驗，一致性指標CI與一致性比率CR計算見式（1）和式（2），結果CR值均小于0.1，表明判斷優先矩陣滿足一致性要求，即求得的權重系數合理有效^［24-25］.

CI=（λmax-n）/（n-1）（1）

CR=CI/RI（2）

式中，λmax為矩陣的最大特征根，n為受檢驗層次目標數，RI值通過隨機一致性表格獲取.

2.2.2"每日服用指標成分量的計算

結合高效液相色譜法測定茵梔黃口服液及顆粒中漢黃芩素、梔子苷和綠原酸的含量，并計算出成人每日用量，詳細結果見表6.

2.2.3"藥效作用值計算

根據上述權重系數，結合每日用量，分別計算出2種制劑在護肝、抗炎及鎮痛方面的藥效作用值見表7，具體計算公式為，

E=A×Ma+B×Mb+C×Mc+……+N×Mn（3）

式中，E為藥效作用值，mg;A，B，C，……，N為藥物中的A， B，C，……，N成分的每日用量，mg;Ma為藥物在發揮某一藥效作用時，A成分的貢獻率，且 Ma+Mb+Mc+……+ Mn=100%^［3］.

2.3"藥效實驗驗證

2.3.1"鎮痛實驗

根據人每日服用量計算小鼠的每日服用量，確保不同制劑的生藥量保持一致.SPF級小白鼠按體質量隨機均分為 4 組，每組6只，即生理鹽水組、阿司匹林組（100 mg/kg）、茵梔黃顆粒組（360 mg/kg）及茵梔黃口服液組（6 mL/kg）.熱板溫度為（55±05）°C，以出現舔后足的時間為小鼠的初始痛閾值（s）;凡初始痛閾值小于5 s或大于30 s或在熱板儀上經常跳躍者均棄之不用.測定每只小鼠的初始痛閾值為給藥前正常痛閾值.生理鹽水組、阿司匹林組（100 mg/kg）、茵梔黃顆粒組（360 mg/kg）和茵梔黃口服液組（6 mL/kg）4組均采取灌胃方式給予生理鹽水或相應的藥物，每天灌胃1次，連續灌胃7 d.于末次灌胃后30、60、90和120 min測定小鼠痛閾值，如果用藥后放入熱板 60 s 仍無反應，即將小鼠取出，其痛閾值按 60 s 計算.

統計學分析結果顯示，各組動物初始痛閾值無顯著性差異（Pgt;0.05）.給藥30 min后，茵梔黃顆粒組痛閾值與生理鹽水組相比，無顯著性差異（Pgt;005），口服液組痛閾值與生理鹽水組相比，有顯著性差異（Plt;0.05）；給藥60和90 min后，茵梔黃口服液和顆粒組痛閾值均高于生理鹽水組，但無顯著性差異（Pgt;0.05）；給藥90 min后，阿司匹林組與生理鹽水組相比，有顯著性差異（Plt;0.05）；給藥120 min后，茵梔黃顆粒組痛閾值高于生理鹽水組，差異無統計學意義（Pgt;0.05），阿司匹林組和茵梔黃口服液組與生理鹽水組相比，均有顯著性差異（Plt;0.05）.

結合茵梔黃系列制劑的鎮痛作用藥效作用值可得出，茵梔黃口服液的鎮痛作用強于茵梔黃顆粒，詳見表8.

2.3.2"抗炎實驗

1）雞蛋清致小鼠足腫脹實驗.SPF級小白鼠40只，體質量18～22 g，飼養3 d使其適應環境.隨機分為4組，每組10只，即生理鹽水組、阿司匹林組（100 mg/kg）、茵梔黃顆粒組（360 mg/kg）和茵梔黃口服液組（6 mL/kg）.用記號筆劃一清晰標記線在每只小鼠左后足跖同一部位，用棉線測量其標記處周長，最后用游標卡尺測量棉線長度.4組均采取灌胃方式給予生理鹽水或相應的藥物，每天灌胃1次，持續灌胃8 d.于末次灌胃15 min后，從標記處肌內注射10%雞蛋清0.03 mL.致敏后的30、60和90 min分別測定標記處的厚度，致敏前后的厚度差即為腫脹度，計算腫脹率.計算公式為，足跖腫脹率=（致炎后足跖厚度-致炎前足跖厚度）/致炎前足跖厚度×100％（4）

2）二甲苯致小鼠耳腫脹實驗.SPF級小白鼠 40 只，體質量18～22 g，飼養3 d使其適應環境.隨機分為 4 組，每組10只，即生理鹽水組、阿司匹林組（100 mg/kg）、茵梔黃顆粒組（360 mg/kg）和茵梔黃口服液組（6 mL/kg），均采取灌胃方式給予生理鹽水或相應的藥物，每天灌胃1次，持續灌胃12 d.末次給藥后30 min，用移液槍移取0.05 mL二甲苯均勻涂抹于小鼠左耳兩面耳廓致炎，右耳作對照，10 min 后脫頸處死小鼠，沿耳廓基線剪下左右耳，用5 mm打孔器分別在左右耳的相同部位沖下圓形耳片，稱質量，以兩耳片的質量差作為耳腫脹度，計算耳腫脹抑制率，計算公式為，

耳腫脹抑制率=（對照組平均腫脹率-用藥組的平均腫脹率）/對照組平均腫脹率×100%（5）

在雞蛋清致小鼠足跖腫脹實驗中，結果表明，茵梔黃口服液與顆粒具有抗炎趨勢.統計學分析結果顯示，給藥后30 min后，口服液組足腫脹率與生理相比，無顯著性差異（Pgt;0.05），阿司匹林組和茵梔黃顆粒組足腫脹率均低于生理鹽水組，其中茵梔黃顆粒組無顯著性差異（Pgt;0.05），阿司匹林組有顯著性差異（Plt;0.05）；給藥60 min后，阿司匹林與生理鹽水組有顯著性差異（Plt;0.05），其余腫脹率均低于生理鹽水組外，無顯著性差異（Pgt;0.05）；給藥90 min后，除阿司匹林組外，其余各組足腫脹率均低于生理鹽水組，但無顯著性差異（Pgt;0.05） .

在二甲苯致小鼠耳腫脹實驗中，阿司匹林組與生理鹽水組相比，有顯著性差異（Plt;0.05），茵梔黃口服液組及顆粒組與阿司匹林組相比較，均無顯著性差異（Pgt;0.05），表明茵梔黃口服液組和顆粒均有抗炎效果，且從茵梔黃口服液組與顆粒組的耳腫脹抑制率可以看出，茵梔黃顆粒的抑制效果強于茵梔黃口服液.

結合茵梔黃系列制劑的抗炎作用藥效作用值可得出，茵梔黃顆粒的抗炎作用強于茵梔黃口服液，詳見表9.

2.3.3"四氯化碳致急性肝損傷實驗^［26-27］

SPF級小白鼠 40 只，體質量18～22 g，飼養3 d使其適應環境.隨機分為 5 組，每組8只.即模型組、生理鹽水組、聯苯雙酯組（4.5 mg/kg）、茵梔黃顆粒組（360 mg/kg）和茵梔黃口服液組（6 mL/kg）.其中，模型組和生理鹽水組灌胃生理鹽水，5組小鼠每天灌胃1次，持續灌胃12 d.末次灌胃1 h后，模型組及各給藥組小鼠采用腹腔注射0.5%四氯化碳溶液（10 mL/kg）的方法復制急性肝損傷模型，生理鹽水組注射菜籽油（10 mL/kg）.

取小鼠肝臟約1.0 g，加入 9倍量預冷生理鹽水研磨，制成 10% 肝勻漿溶液，用離心機 3 500 r/min 離心 15 min，取上清液參照試劑盒說明書進行檢測，分析小鼠肝組織勻漿中ALP、AST和ALT的水平.

統計學分析結果顯示，模型組與生理鹽水組比較，小鼠肝組織中ALT、AST和ALP活性顯著增加（Plt;0.05或Plt;0.01），表明造模成功，說明腹腔注射四氯化碳能夠引起小鼠肝臟細胞損傷.與模型組比較，聯苯雙酯組和茵梔黃口服液組的ALT、AST和ALP活性均顯著降低（Plt;0.05）；與模型組比較，茵梔黃顆粒組AST活性顯著降低（Plt;0.05），ALT和ALP活性有明顯下降，但無顯著性差異（Pgt;0.05）;與聯苯雙酯組比較，茵梔黃口服液組和茵梔黃顆粒組ALT、AST和ALP無顯著性差異（Pgt;0.05），詳見表10.

結果表明，茵梔黃口服液及顆粒能夠改善四氯化碳誘導產生的肝組織損傷，結合茵梔黃系列制劑的護肝作用藥效作用值可得出，茵梔黃口服液在護肝作用方面強于茵梔黃顆粒.

3"討"論

本課題組前期已通過網絡藥理學篩選，并利用高效液相色譜法指認出茵梔黃系列制劑中槲皮素、漢黃芩素和β-谷甾醇為潛在活性成分，而槲皮素和β-谷甾醇在茵梔黃系列制劑中含量較低，并且口服液與顆粒之間的含量差異較小，在引起系列制劑功能主治異同的方面影響較小，所以在計算藥效作用值的時候并沒有將其作為差異活性成分，而是結合2020年版《中國藥典》一部茵梔黃顆粒和口服液項下測定的指標性成分，將漢黃芩素、綠原酸和梔子苷這3種含量差異大的成分作為藥效作用的差異活性成分.

通過查閱2020年版《中國藥典》發現相同處方與不同劑型的中成藥，其工藝參數及工藝路線存在一定差異，但標示的功能主治卻完全一致，其合理性有待評價.目前，中成藥再評價主要以其指標性成分、依據五原則篩選出的質量標志物、生物信息學篩選出的成分、藥效作用及臨床安全性和有效性作為評價指標，但是僅僅通過對化學成分的種類和量進行檢測和控制，難以真正地達到對中成藥的質量進行控制，也難以體現出藥物的臨床安全性和有效性.藥效作用及臨床評價雖然能對藥物的臨床安全性和有效性進行評價，但其研究時間長，費用高，不易推行.本課題組認為，結合藥物所含化學成分的“量”和該成分臨床表現的“效”，可以作為中成藥質量監管和臨床用藥指導的工具.結合上述理論，本研究對茵梔黃口服液和顆粒進行了“量—效”的結合，以期為茵梔黃系列制劑的臨床使用提供參考.通過AHP法確定差異成分在不同藥效下的權重系數，結合制劑中差異成分的量，計算出藥效作用值，實現了“量—效”的結合.結果表明，茵梔黃口服液和茵梔黃顆粒抗炎藥效作用值分別為20.54和20.61 mg，鎮痛藥效作用值分別為14.37和13.66 mg，護肝藥效作用值分別為28.54和24.07 mg.通過體內藥效研究表明，茵梔黃口服液護肝與鎮痛作用強于茵梔黃顆粒，茵梔黃顆粒抗炎作用強于茵梔黃口服液，體內藥效實驗驗證結果與其藥效作用值預測結果一致.通過“量—效”關系的確定，可以更為清楚、準確地表征出不同劑型的功能主治側重點，為臨床用藥提供參考依據.

通過體內藥效實驗驗證結果可得出，茵梔黃口服液的鎮痛作用強于茵梔黃顆粒，其主要原因可能為茵梔黃口服液總黃酮類化合物的含量高于顆粒.有研究表明，黃芩中的黃酮類成分具有鎮痛作用.劉曉華等^［28］研究發現，黃芩素對神經病理痛的鎮痛作用可能與其調控膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）的表達有關.而黃芩苷聯用對乙酰氨基酚具有協同鎮痛作用，其作用機制可能涉及花生四烯酸的代謝和核因子κB（NF-κB）通路^［29］.

茵梔黃顆粒的抗炎效果強于茵梔黃口服液，其主要原因可能為：1）酚酸類的含量存在差異，顆粒高于口服液.有研究表明，金銀花和茵陳中均具有酚酸類成分，如綠原酸.而酚酸類成分可通過抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）及白細胞介素-8（IL-8）等炎癥因子的釋放，從而發揮其抗炎效果.2）酚酸類成分分子結構中大多含有不飽和鍵及酚羥基，易受光照、氧氣、pH、溫度和酶等條件的影響而發生結構改變.由于茵梔黃口服液的制備工藝中需要多次調節pH和冷藏，導致酚酸類成分的結構發生了改變，使得抗炎效果減弱.

茵梔黃口服液和茵梔黃顆粒對小鼠急性化學性肝損傷均具有一定的保護作用，且茵梔黃口服液護肝效果強于茵梔黃顆粒，其原因可能與不同制劑間環烯醚萜類化合物含量存在差異有關.如上述研究結果表明，茵梔黃口服液中梔子苷含量高于茵梔黃顆粒，而梔子苷是梔子中最常見的環烯醚萜類化合物.龍膽苦苷、獐芽菜苷、獐芽菜苦苷及其衍生物是茵陳中最常見的環烯醚萜類化合物，有研究表明，獐牙菜苦苷可能是通過轉錄/NF-E2相關因子2（Nrf-2）血紅素氧合酶途徑發揮抗氧化作用，誘導了肝臟解毒酶及外排轉運蛋白的表達，進而對四氯化碳誘導的肝損傷和炎癥提供保護作用.

茵梔黃系列制劑中差異化學成分的權重系數主要是通過查閱文獻，并統計該成分在主要藥效學（鎮痛、抗炎及護肝）文獻中的比例而確定，故權重系數的比例對實驗結果有一定的影響.權重系數的確定客觀依據有待積累數據，后續將繼續完善權重系數的確定，來提高藥效作用值的準確性.

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（責任編輯：伍利華）

Re-Evaluation of Yinzhihuang Granules and Oral Liquid Quality Based on Pharmacodynamic Value

WU Lei¹，LIU Qian²，LIU Xiaofeng³，PENG You⁴，WANG Yukai¹，LI Qiru¹，SHEN Peng⁴

（1.College of Pharmacy，Chengdu University，Chengdu 610106，China;

2.College of Biomedical and Pharmaceutical Sciences，Leshan Vocational Technical College，Leshan 614013，China;

3.College of Health Industry，Sichuan Tianyi Collegeg，Deyang 618200，China;

4.Chengdu Tianxing Zhiyuan Biotechnology Co.，Ltd.，Chengdu 610040，China）

Abstract：

The quality of Yinzhihuang oral liquid and granules will be re-evaluated with the pharmacodynamic value as the index.The active ingredient content wogomin，chlorogenic acid and gardenin were "determined by using HPLC.Analytic hierarchy process method was also used to evaluate the pharmacodynamic effects of Yinzhihuang oral liquid and granules.The efficacy of these two preparations was verified using anti-inflammatory，analgesic，and hepatoprotective pharmacodynamic models.The Yinzhihuang Oral Liquid and Yinzhihuang Granules exhibited anti-inflammatory effects of 20.54 and 20.61 mg，respectively，the analgesic effects were 14.37 and 13.66 mg，respectively，and the pharmacodynamic effects on hepatic protection were 28.54 and 24.07 mg，respectively.The in vivo efficacy studies of this research indicate that Yinzhihuang Oral Liquid provides liver protection and has a stronger analgesic effect than Yinzhihuang Granules.Additionally，the anti-inflammatory effect of Yinzhihuang Granules was found to be stronger than that of Yinzhihuang Oral Liquid.These results are consistent with the predicted pharmacodynamic values.The pharmacodynamic value can be used as an index for the re-evaluation of the pharmacodynamic effect of Yinzhihuang series preparations.

Key words：

Yinzhihuang series preparation;pharmacodynamic effects;anti-inflammatory;analgesic;hepatoprotective