影響口服抗乙肝病毒藥物療效的藥物和檢測(cè)因素

目前，口服核苷（酸）類(lèi)似物（NAs）已成為治療慢性乙型肝炎（CHB）的一種經(jīng)濟(jì)實(shí)惠且方便有效的治療方案。由于存在于肝細(xì)胞核內(nèi)的乙型肝炎病毒（HBV）共價(jià)閉合環(huán)狀DNA不易從人體內(nèi)徹底清除，因此感染HBV的患者需長(zhǎng)期服用抗病毒藥物以控制病情。在漫長(zhǎng)的抗病毒治療過(guò)程中，有些患者雖然謹(jǐn)遵醫(yī)囑按時(shí)服藥，但病毒一直處于低水平復(fù)制狀態(tài)，難以陰轉(zhuǎn)，久而久之可能會(huì)使抗病毒治療的效果受到影響。臨床影響治療效果的因素眾多，本文就藥物和檢測(cè)這兩個(gè)方面的因素做簡(jiǎn)單介紹。

NAs類(lèi)抗HBV藥物的不足：目前，用于抗HBV治療的藥物主要分為兩類(lèi)：干擾素和NAs。由于干擾素需要通過(guò)注射途徑給藥，價(jià)格較高，且需在低溫條件下保存，同時(shí)可能引起流感樣癥狀和白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，一定程度上會(huì)影響患者選擇使用該藥物的體驗(yàn)感和舒適度。相比之下，NAs口服方便且容易攜帶，不良反應(yīng)輕微且易于控制，能滿(mǎn)足CHB患者長(zhǎng)期抗病毒治療的需求，在臨床上更受青睞。自1998年首個(gè)NAs的代表藥物拉米夫定投入臨床使用以來(lái)，隨后阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋和艾米替諾福韋等相繼問(wèn)世，這些藥物的抗病毒效力也隨之逐步增強(qiáng)。目前，恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋及艾米替諾福韋四種藥物的療效最佳，被國(guó)內(nèi)外指南列為抗病毒治療的首選藥物。然而，由于這些口服藥物均作用于HBV的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，僅能夠“溫柔”地對(duì)病毒起抑制作用，并不具有如某些抗生素那般直接殺滅細(xì)菌的神奇能力。因此，即便使用這四種強(qiáng)效抗病毒藥物進(jìn)行治療，肝細(xì)胞中可能仍有HBV DNA的持續(xù)潛存。

影響療效的藥物因素：NAs抗病毒藥物的基因屏

障、抗病毒效力、劑量和化學(xué)結(jié)構(gòu)等因素，均能夠直接影響HBV DNA的轉(zhuǎn)陰和最終的抗病毒治療效果。所謂“基因屏障”，是指導(dǎo)致HBV產(chǎn)生原發(fā)性耐藥所需的基因位點(diǎn)突變個(gè)數(shù)，基因屏障越高，所需突變位點(diǎn)就越多，發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)也就越低，反之亦然。NAs抑制HBV DNA復(fù)制的能力是防止耐藥發(fā)生的關(guān)鍵因素之一?？共《灸芰^弱的NAs，其耐藥基因屏障相對(duì)較低，患者產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較高，如拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定；而抗病毒效力強(qiáng)的藥物則耐藥基因屏障高，能迅速且徹底地抑制病毒復(fù)制，患者產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)降低。這意味著在臨床治療中，如果初始治療就采用抗病毒作用強(qiáng)的藥物重拳出擊，迅速讓病毒停止復(fù)制，病毒發(fā)生基因突變的可能性也會(huì)隨之降低，患者產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)減小。如上述的恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋和艾米替諾福韋，這四種藥物作為迄今抗病毒效力較強(qiáng)的藥物，需要病毒的3個(gè)基因位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生基因突變才會(huì)產(chǎn)生耐藥性，因此被認(rèn)為是強(qiáng)效且低耐藥性的藥品。而拉米夫定、阿德福偉酯和替比夫定三種藥物基因屏障較低，僅需病毒的1個(gè)基因位點(diǎn)發(fā)生突變，就可導(dǎo)致藥物敏感性下降，進(jìn)而使HBV DNA重新復(fù)制。另外，不同口服抗病毒藥物之間可能發(fā)生交叉耐藥現(xiàn)象，也會(huì)降低耐藥屏障。例如，當(dāng)病毒對(duì)拉米夫定產(chǎn)生耐藥后，可能僅需額外1個(gè)基因位點(diǎn)的突變，就能對(duì)恩替卡韋也產(chǎn)生耐藥性。臨床中發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)對(duì)拉米夫定產(chǎn)生耐藥的患者，即使改用恩替卡韋進(jìn)行治療長(zhǎng)達(dá)5年，仍會(huì)有51%的患者對(duì)恩替卡韋產(chǎn)生耐藥性。此外，藥物的抗病毒效果還與使用劑量有關(guān)。比如，阿德福韋酯與替諾福韋的活性相似，但替諾福韋的使用劑量比阿德福韋酯的劑量高出30倍，其抗病毒效力也更強(qiáng)，是目前最強(qiáng)效的HBV DNA抑制劑之一。因此，為防止病毒基因突變，建議選擇那些強(qiáng)效且具有高基因屏障的藥物，如恩替卡韋、替諾福韋和丙酚替諾福韋，以最大限度地抑制HBV，盡快實(shí)現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰，并在后續(xù)治療中保持病毒的持續(xù)陰性狀態(tài)。

對(duì)NAs治療反應(yīng)不佳的患者，出現(xiàn)“病毒學(xué)突破”的風(fēng)險(xiǎn)較高，這也凸顯了HBV DNA難以根除的特性?！安《緦W(xué)突破”指抗病毒治療過(guò)程中，患者的HBV DNA水平比最低檢測(cè)值上升至少1個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)（例如，從103增加到104），或轉(zhuǎn)陰后又復(fù)陽(yáng)。目前，通過(guò)服用NAs進(jìn)行抗病毒治療從而達(dá)到功能性治愈的患者十分稀少。即使感染者的乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）消失，感染者仍有發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，或者說(shuō)其發(fā)生肝癌的概率遠(yuǎn)大于未經(jīng)HBV感染的人群，特別是當(dāng)患者已經(jīng)發(fā)展為肝硬化或有發(fā)展為肝硬化的跡象時(shí)，其發(fā)生肝癌的概率更大。

影響療效的檢測(cè)因素：在2000年之前，HBV DNA的檢測(cè)主要依賴(lài)于定性方法，僅能判斷病毒是否存在，以陽(yáng)性或陰性的結(jié)果表示。隨著PCR技術(shù)的發(fā)展與成熟，定量檢測(cè)方法開(kāi)始在臨床上廣泛應(yīng)用。病毒的檢測(cè)下限也不斷降低，檢測(cè)下限由最初的2 000 IU/mL、1 000 IU/mL、500 IU/mL、250 IU/mL、100 IU/mL、50 IU/mL，

發(fā)展到現(xiàn)在的20 IU/mL甚至是10 IU/mL或更低，即現(xiàn)今的檢測(cè)技術(shù)能檢測(cè)到低于10 IU/mL區(qū)域的病毒載量。目前，運(yùn)用最新的多靶點(diǎn)引物雙探針全自動(dòng)Cobas 4800檢測(cè)系統(tǒng)，使檢測(cè)下限達(dá)到了2.8 IU/mL，意味著現(xiàn)在的檢測(cè)技術(shù)變得越來(lái)越靈敏和精準(zhǔn)。然而，目前多數(shù)基層醫(yī)院仍使用國(guó)產(chǎn)普通試劑進(jìn)行檢測(cè)，其檢測(cè)下限多在低于1 000 IU/mL至100 IU/mL之間。在抗病毒治療期間，若患者的病情反復(fù)不定，多次出現(xiàn)原因不明的谷丙轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)反彈或波動(dòng)，則考慮低病毒血癥的可能性，需及時(shí)改用檢測(cè)HBV DNA敏感度更高的技術(shù)以確定病毒載量，以發(fā)現(xiàn)或排除低病毒血癥，實(shí)施精準(zhǔn)治療。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為，抗病毒治療的目標(biāo)是盡可能降低HBV DNA的水平，因此推薦廣泛采用高敏感性的檢測(cè)方法，以最大程度減少漏診風(fēng)險(xiǎn)，并防止假陰性結(jié)果的發(fā)生，耽誤最佳治療時(shí)機(jī)。

綜上所述，人體一旦感染了HBV，HBV DNA可能成為長(zhǎng)期伴隨患者的“不速之客”。面對(duì)這種情況，患者應(yīng)保持和平的心態(tài)，既不應(yīng)過(guò)分恐懼，也不能忽視其影響。無(wú)論是否正在接受抗病毒治療，患者都應(yīng)遵循醫(yī)囑，定期復(fù)查，充分了解相關(guān)科學(xué)知識(shí)，做好長(zhǎng)期管理的心理準(zhǔn)備。

（本文編輯 任美琪）