CYP2C19基因多態性對唑吡坦治療缺血性腦卒中后失眠癥的血藥濃度及療效影響

摘要" 目的：探討CYP2C19基因多態性對唑吡坦治療缺血性腦卒中后失眠癥的血藥濃度及療效的影響。方法：選取2021年10月至2023年12月東莞市萬江醫院收治的缺血性腦卒中后失眠癥患者60例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組30例。研究對象均予唑吡坦治療，對照組采取經驗性用藥，觀察組根據CYP2C19基因多態性檢測結果個體化用藥。對比分析2組的血藥濃度、療效情況以及治療前后睡眠障礙評定量表（SDRS）評分。結果：2組的血藥濃度比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。觀察組患者治療后SDRS評分低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。觀察組的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。結論：CYP2C19基因多態性檢測在指導唑吡坦治療缺血性腦卒中后失眠癥的個體化用藥方面有著良好的價值。

關鍵詞" 缺血性腦卒中；失眠癥；CYP2C19；基因多態性；唑吡坦；血藥濃度；療效；個性化用藥

基金項目：東莞市社會發展科技項目（20211800901852）作者簡介：莊建偉（1970.02—），男，本科，副主任醫師，研究方向：神經內科疾病診療，E-mail：caoge587@163.com

Efficacy of CYP2C19 Gene Polymorphism in Patients with Insomnia after Ischemic Stroke Treated with ZolpidemZHUANG Jianwei，ZHU Zhenwu，LEI Donglai

（Department of Neurology，Wanjiang Hospital，Dongguan 523040，China）

Abstract" Objective：To investigate the effect of CYP2C19 gene polymorphism on the plasma concentration and efficacy of zolpidem in the treatment of insomnia after ischemic stroke.Methods：A total of 60 patients with post-ischemic stroke insomnia admitted to Dongguan Wanjiang Hospital from October 2021 to December 2023 were selected as the study objects，and were divided into control group and observation group according to random number table method，with 30 cases in each group.All subjects were treated with zolpidem，the control group was treated with empirical medication，and the observation group was treated with individualized medication according to the results of CYP2C19 gene polymorphism.The blood drug concentration，efficacy，and pre-and post-treatment Sleep Disorder Rating Scale（SDRS） scores between the two groups were compared.Results：There was no significant difference in blood concentration between the two groups（Pgt;0.05）.The SDRS score of the observation group patients after treatment was significantly lower than control group，the difference was statistically significant（Plt;0.05）.The total effective rate of the observation group was higher than control group，the difference was statistically significant（Plt;0.05）.Conclusion：CYP2C19 gene polymorphism detection has a good value in guiding the individualized medication of zolpidem in the treatment of insomnia after ischemic stroke.

Keywords" Ischemic stroke; Insomnia; CYP2C19; Gene polymorphism; Zolpidem; Blood drug concentration; Curative effect; Personalized medicine

中圖分類號：R743.3；R338.63文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2024.06.009

腦卒中已經成為嚴重威脅我國居民生命健康和質量的最常見腦血管疾病，其中缺血性腦卒中約占80%［1］。缺血性腦卒中患者因神經損傷造成睡眠調節機制完整性被破壞，使得正常睡眠-覺醒功能降低，因而引起睡眠障礙或失眠。據報道，缺血性腦卒中后失眠癥發生率高達50%，嚴重影響患者神經功能康復過程，強化抑郁、焦慮等負性情緒，增加腦卒中復發［2］。唑吡坦是臨床治療缺血性腦卒中后失眠癥的常用藥物之一，起效快，不影響正常睡眠結構，能夠延長非快速眼動睡眠的Ⅱ期，加深慢波睡眠，提高睡眠效率及睡眠質量［3］。但應注意不同個體對唑吡坦的敏感性不同，導致劑量與血藥濃度之間相關性較差［4］。CYP2C19基因多態性可使唑吡坦的藥代動力學改變，增強或降低藥效甚至增加不良反應，造成個體用藥的差異［5］。明確不同基因結構及基因型的個體對所用藥物的藥代動力學影響，對于保證臨床用藥安全有重大意義。本研究擬通過探討CYP2C19基因多態性對唑吡坦治療缺血性腦卒中后失眠癥的血藥濃度及療效的關系。現報道如下。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料" 選取2021年10月至2023年12月東莞市萬江醫院收治的缺血性腦卒中后失眠癥患者60例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組30例。對照組中男19例，女11例，年齡49～73歲，平均年齡（62.43±8.45）歲，病程6～32個月，平均病程（20.54±6.85）個月，基礎疾病：高血壓21例、糖尿病10例、冠心病4例。觀察組中男17例，女13例，年齡48～75歲，平均年齡（63.61±9.57）歲，病程6～34個月，平均病程（20.95±7.27）個月，基礎疾?。焊哐獕?0例、糖尿病11例、冠心病2例。2組患者一般資料經比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經過本院倫理委員會批準（倫理審批號：20210410）。

1.2" 納入標準" 1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］中缺血性腦卒中診斷標準；2）符合《中國成人失眠診斷與治療指南（2017版）》［7］中失眠癥診斷標準；3）≥18歲；4）認知功能正常；5）知情同意。

1.3" 排除標準" 1）因內分泌系統疾病、呼吸系統疾病以及心血管等與缺血性腦卒中不相關所致的失眠癥狀；2）抑郁癥、焦慮癥等精神問題；3）服用精神活性物質或抗精神疾病的藥物或鎮靜催眠類藥物者。

1.4" 脫落與剔除標準" 病情加重或轉院者。

1.5" 治療方法" 對照組采取經驗性用藥方案，即給予睡前口服酒石酸唑吡坦片［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字H20044989］，1片/次，1次/d。所有患者治療期間行血尿常規、肝腎功能、血壓、心電圖、腦電圖的監測。

觀察組根據CYP2C19基因多態性檢測結果個體化用藥，用藥及用藥期間的注意事項同對照組。

CYP2C19基因多態性檢測方法：采集患者3 mL空腹靜脈血標本，置于EDTA采血管，凍存于-80 ℃冰箱，采用聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態性（PCR-RFLP）技術檢測基因多態性［6］，快代謝型（CYP2C19*1/*1）服用常規劑量唑吡坦10 mg，1次/d；中間代謝型（CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3）提高唑吡坦劑量至20 mg，2次/d；慢代謝型（CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3）提高唑吡坦劑量至30 mg，3次/d。

1.6" 觀察指標" 1）血藥濃度。在治療第1周、2周、4周、8周末用藥12 h后以及停藥1周后（一般為晨7時）采集3 mL空腹靜脈血，分離血清檢測唑吡坦濃度。2）睡眠質量。分別在治療前和治療后采用睡眠障礙評定量表（Sleep Dysfunction Rating Scale，SDRS）［8］評價睡眠質量，得分越高表示睡眠質量越差。3）療效。按照治療前后SDRS評分下降程度評價療效。痊愈：評分下降≥80%。顯效：評分下降50%～80%。好轉：評分下降30%～50%。無效：評分下降＜30%?？傆行Ю龜?痊愈+顯效。

1.7" 統計學方法" 采用SPSS 22.0統計軟件對數據進行分析，計量資料采用均值±標準差（±s）表示，進行t檢驗；計數資料采用率（%）表示，進行χ2檢驗，以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" CYP2C19基因多態性" 觀察組30例患者中，快代謝型11例，中間代謝型14例，慢代謝型5例，CYP2C19基因型及等位基因頻率分布符合哈迪-溫伯格平衡定律，差異無統計學意義（Pgt;0.05），研究對象具有群體代表性。見表1。

2.2" 血藥濃度" 觀察組和對照組不同時間的血藥濃度比較無顯著差異，觀察組不同基因型患者不同時間血藥濃度比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。見表2～3。

2.3" 療效" 觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。見表4。

2.4" SDRS評分" 經過治療后，觀察組SDRS評分低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。見表5。

3" 討論

腦卒中后患者易在多因素作用下產生睡眠障礙即卒中后睡眠障礙，其中失眠發病率更高，常表現為不能入睡、睡后易醒、醒后難以入睡、難以保持深度睡眠等。有流行病學調查顯示，在卒中后的最先幾個月，失眠癥患病率可達半數［9］。國內進行的一項關于首次卒中患者失眠與死亡率之間關系的前瞻性隊列研究結果顯示，失眠患者在第一年隨訪時卒中復發率較無失眠患者高出近2倍，6年隨訪時死亡率顯著高于無失眠患者1.5倍［10］。失眠會使機體出現生理病理改變，引起心理及生理疾病，故需給予有效的治療。

唑吡坦是臨床上應用于治療失眠癥的常用藥物之一，療效較為顯著。但由于不同個體對該藥物的敏感性不同，導致唑吡坦劑量與血藥濃度之間相關性較差?；蚨鄳B性是指在一個生物群體中，同時和經常存在2種或以上不連續的變異型或基因型或等位基因，亦稱遺傳多態性［11］?？捎脕矸治鰝€體間的藥物代謝差異與血藥濃度間的關系以及作用機制，并根據藥物代謝酶與效應間的作用，實現臨床藥物個體化給藥。這不僅有利于避免為患者獲得正確藥物治療所需要的摸索過程，也加快了患者的治愈時間，提高了藥物安全性，減少不良反應，節約醫療費用。

細胞色素P450酶是影響唑吡坦血藥濃度的一個重要因素，CYP2C19是其中的關鍵酶。在亞洲人群中絕大部分弱代謝型患者均是因CYP2C19基因多態性導致的［12］。唑吡坦治療缺血性腦卒中后失眠癥，臨床療效的個體差異是否亦與CYP2C19基因多態性有關值得深入研究。*1、*2、3是CYP2C19的等位基因，*1為功能增強型基因，*2、*3為功能缺失型基因。本研究中，根據觀察組患者的CYP2C19基因多態性檢測結果給予個體化用藥，結果發現，2組治療第1周、2周、4周、8周末次用藥12 h后以及停藥一周后的血藥濃度無明顯差異。這一結果提示，中間代謝型、慢代謝型患者增加唑吡坦用藥劑量，也不會導致血藥濃度的升高或降低，有利于保障睡眠用藥安全。同時，觀察組總有效率高于對照組，SDRS評分低于對照組。提示，根據CYP2C19基因多態性檢測結果給予個體化用藥，可顯著提升用藥的針對性，保障治療效果，對于改善患者失眠癥狀效果顯著，尤其是中間代謝型、慢代謝型患者可保證有效用藥劑量，從中獲益。

綜上所述，CYP2C19基因多態性檢測在指導唑吡坦治療缺血性腦卒中后失眠癥的個體化用藥方面有著良好的價值。

利益沖突聲明：本文無利益沖突。

參考文獻

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