依奇珠單抗聯合甲氨蝶呤對中重度難治性斑塊型銀屑病的療效及對睡眠質量的影響

摘要" 目的：探討依奇珠單抗聯合甲氨蝶呤治療中重度難治性斑塊型銀屑病的臨床應用、安全性、不良反應情況及對睡眠質量的影響。方法：選取2019年4月至2023年1月福清市醫院皮膚科，和廈門長庚醫院皮膚科收治的中重度難治性斑塊型銀屑病患者60例作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，每組30例。對照組采用甲氨蝶呤，每周服藥1次，頓服，療程12周；觀察組在對照組基礎上，采用依奇珠單抗治療，皮下注射300 mg，1次/周，連續5次，之后每個月1次，療程12周。通過銀屑病變面積和嚴重程度指數（PASI）、體表受累面積（BSA）和瘙癢數字評定量表（PNRS）評估患者銀屑病嚴重程度和療效；采用皮膚病生命質量指標（DLQI）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評估中重度難治性銀屑病對患者生活的影響；采用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評估患者的睡眠質量。結果：觀察組未見脫落，對照組脫落3例，均因久未見明顯療效，1例放棄治療，2例患者情緒焦慮，改用生物制劑治療，均按脫落處理。治療后，觀察組PASI 50、PASI 75、PASI 90均明顯高于對照組（Plt;0.001）；治療后，患者PASI、BSA、DLQI、HAMD評分均得到明顯改善；依奇珠單抗安全性較高，不良反應率較低；治療后，患者的PSQI評分明顯得到改善，且觀察組患者的睡眠質量改善程度高于對照組（Plt;0.001）。結論：依奇珠單抗在治療中重度難治性斑塊型銀屑病的療效較為明確，可有效改善患者銀屑病皮損面積，抑制皮膚瘙癢，提高其生命質量，緩解抑郁情緒，提高睡眠質量，安全性較好，不良反應率較低，可為臨床治療中重度難治性斑塊型銀屑病提供參考依據。

關鍵詞" 依奇珠單抗；甲氨蝶呤；中重度難治性斑塊型銀屑病；臨床應用；睡眠質量

基金項目：福建省自然基金項目（2023J011911）

Clinical Application Analysis of the Combination of Ixekizumab and Methotrexate in the Treatment of Moderate to Severe Refractory Plaque Psoriasis and Sleep QualityCHEN Yu1，WU Jing1，HUO Yuping2，LI Xueli3

（1 Dermatology Department of Fuqing Hospital，Fujian Province，Fuzhou 350300，China; 2 Dermatology Department of Xiamen Changgeng Hospital，Xiamen 361000，China; 3 Department of Dermatology，Mindong Hospital，Ningde City，Fujian Province，Ningde 352000，China）

Abstract" Objective：To explore the clinical application，safety，sleep quality，and adverse reactions of the combination of Ignituzumab and Methotrexate in the treatment of moderate to severe refractory plaque psoriasis.Methods：Sixty patients with moderate to severe refractory plaque psoriasis who visited the dermatology department of Fuqing Hospital and Xiamen Changgeng Hospital from April 2019 to January 2023 were selected as the study subjects.The control group received methotrexate once a week，taken orally for 12 weeks; on the basis of the control group，the observation group received treatment with IXE monoclonal antibody，subcutaneous injection of 300 mg，treatment for 1 week/time，continuous 5 times，and then once a month for a course of 12 weeks.Assess the severity and efficacy of psoriasis in patients using the Psoriasis Area Severity Index（PASI），Body Surface Area（BSA），and Pruritus numerical rating scale（PNRS）; the Dermatology Life Quality Index（DLQI），Hamilton Depression Scale（HAMD） are used to evaluate the impact of moderate to severe refractory psoriasis on daily life，and the Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI） are used to assesses patients′ sleep quality.Results：There was no dropout in the observation group，while there were 3 dropouts in the control group.Due to the lack of significant therapeutic effect for a long time，1 patient gave up treatment，and 2 patients were emotionally anxious and switched to biological therapy，all treated as dropouts.The PASI 50，PASI 75，and PASI 90 of the observation group were significantly higher than those of the control group after treatment（Plt;0.001）; after treatment，the patient′s PASI，BSA，DLQI，and HAMD scores all showed significant improvement; IXE has high safety and low incidence of adverse reactions，after treatment，the PSQI score of patients was significantly improved，and the sleep quality of patients in the observation group was higher than that in the control group（Plt;0.001）.Conclusion：IXE has a clear therapeutic effect in the treatment of moderate to severe refractory plaque psoriasis.It can effectively improve the skin lesion area of patients with psoriasis，inhibit skin itching，improve their quality of life，alleviate depressive emotions，improve patients′ sleep quality，have good safety，and a low incidence of adverse reactions.It can provide a reference basis for clinical treatment of moderate to severe refractory plaque psoriasis.

Keywords" Methotrexate；Moderate to Severe Refractory Plaque Psoriasis；Clinical Application；Sleep Quality

中圖分類號：R758.63；R338.63文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2024.06.001

銀屑病（Psoriasis，Pso）是一種多因素共同作用下慢性系統性疾病。其主要臨床特征是由免疫介導產生炎癥細胞浸潤、上皮細胞異常增殖、微血管擴張等各種炎癥反應，累及關節，故嚴重影響患者的日常活動能力［1］。且罹患本病后出現的紅色炎性斑丘疹及銀白色鱗屑，嚴重影響患者的心理健康［2］。根據流行病學調查表明［3］，目前，我國內銀屑病患病率約為0.47%，多好發男性。目前，Pso的發病機制未完全闡明，但遺傳、吸煙、飲酒、生活環境、感染等因素均可導致或加重銀屑病。由于本病存在慢性長期性的影響，大多數患者均長期使用類固醇皮質激素、系統性免疫抑制劑、抗炎藥物等治療。但由于本病病程長且病情較為嚴重，使用傳統藥物療效往往不能讓患者滿意，且長期治療效果不佳，不良反應大，往往使患者存在極大的心理負擔，導致其失眠，睡眠質量變差。隨著銀屑病免疫機制藥物研究的深入，越來越多生物制劑被開發，給患者帶來新的治療期望［4］。本研究中使用的依奇珠單抗（Ixekizumab，IXE）是一種單克隆免疫球蛋白G抗體，可特異性的抑制IL-17A與IL-17受體的結合，抑制細胞炎癥介質，起到快速改善銀屑病癥狀的作用［5］。通過本研究，旨在為臨床上使用IXE治療中重度銀屑病提供相應臨床依據。現報道如下。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料" 選取2019年4月至2023年1月福清市醫院皮膚科、廈門長庚醫院皮膚科收治的中重度難治性斑塊型銀屑病患者60例作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，每組30例。見表1。一般資料經統計學分析，差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準［倫理審批號：K（2019）13］。患者均簽署知情同意書。

1.2" 納入標準" 1）年齡≥18，＜70歲；2）男女均可；3）既往斑塊型銀屑病病史≥6個月；4）納入研究前有至少1種或以上的系統性治療失敗史（包括阿維A、甲氨蝶吟、環抱素或光療等）；5）有禁忌證不能耐受；6）體表受累面積（Body Surface Area，BSA）100%體表面積，且銀屑病變面積和嚴重程度指數（Psoriasis Area Severity Index，PASI）評分12分。

1.3" 排除標準" 1）由藥物引起的銀屑病患者；2）曾使用生物制劑治療過銀屑病；3）處于哺乳期、妊娠期或備孕階段的女性患者；4）具有免疫相關疾病、高血壓且血壓控制不佳、心肝腎功能不全、感染性疾病或惡性腫瘤、既往或目前感染結核、病毒性肝炎、艾滋病病毒感染患者；5）依奇珠單抗禁忌證患者；6）在臨床觀察過程中，未遵循本次治療用藥規定、不能及時復診患者；7）資料填寫錯誤或不完整導致本研究結果無法分析的患者；8）因為各種原因不能繼續治療的患者。

1.4" 治療方法

對照組采用甲氨蝶呤（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022674）治療，初始藥物劑量為7.5 mg，以后每個月增加2.5 mg，直到最高劑量15 mg維持。每周服藥1次，頓服，療程12周；當PASI評分相比剛入組時下降75%時，每個月減量2.5 mg。

觀察組在對照組基礎上，采用依奇珠（IXE）單抗治療，依奇珠單抗（諾華制藥有限公司，批號：A20190023）皮下注射300 mg，治療1次/周，連續5次，之后每個月1次，療程12周。

1.5" 療效判定標準

1.5.1" PASI評分" 選擇PASI評分作為衡量本研究療效的評價標準，PASI可對銀屑病患者皮損的面積和嚴重程度進行相應的具體評價。PASI評分的總分數值處于在0～72分區間，0分表示為無病變；1～12分為輕度；12.1～24分為中度；24.1～48分為重度；48.1～72分為極重度。臨床上通常以PASI評分下降的百分比來衡量治療效果，在試驗中通常報告的數值為50%、75%、90%和100%。

1.5.2" BSA評分" 參照銀屑病病變體表受累面積評分標準以及《中國銀屑病診療指南》［6］，評分數值處于在0～72分之間，分值越高則表示銀屑病皮損受累面積越嚴重。

1.5.3" 瘙癢數字評定量表（Pruritus Numerical Rating Scale，PNRS）" PNRS是一個由患者自評的指標，量表旨在收集銀屑病患者因其病變皮損所致瘙癢的總嚴重程度。PNRS量表共11分，0分表示“無瘙癢”，10分為“能夠想象的最嚴重瘙癢”，患者在這區間中選出最符合自身過去24 h內瘙癢程度水平相當的數字。

1.5.4" 皮膚病生命質量指標（Dermatology Life Quality Index，DLQI）評分" DLQI量表共有的10個問題，用以評估銀屑病對患者生命質量的影響程度。0分=沒有；1分=輕微；2分=嚴重；3分=非常嚴重。通過計算每個問題的分數之和，評分范圍在0～30分，得分越高說明本病對患者生活的影響程度越大。

1.5.5" 漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評定" 根據HAMD抑郁量表（24項），在治療前后分別計算HAMD評分，以評估患者的抑郁狀態。總分lt;8分正常；總分8～20分可能有抑郁；總分20～35分肯定有抑郁癥；總分gt;35分嚴重抑郁癥。

1.5.6" 安全性指標監測和不良反應發生情況" 檢測血常規、尿常規、肝功、腎功，評估IXE安全性并作為依據。治療過程中定期監測患者有無不良反應（注射部位反應、感染、過敏等）的發生，并分析其產生的原因。治療用藥的調整視不良反應輕重進行，必要時停止用藥。

1.5.7" 匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）評定" 根據匹茲堡睡眠質量指數量表（15個條目），對患者的睡眠質量進行評分，總分為21分；總分為0～5分睡眠質量很好；6～10分睡眠質量較好；11～15分睡眠質量一般；16～21分睡眠質量差。

1.6" 統計學方法" 采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，計量數據用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 2組患者治療12周后PASI改善情況比較

觀察組未見脫落，對照組脫落3例，均因久未見明顯療效，1例放棄治療，2例患者情緒焦慮，改用生物制劑治療，均按脫落處理。治療后，觀察組的PASI 50、PSAI 75、PSAI 90均明顯高于對照組（Plt;0.001）。見表2。

2.2" 2組患者治療前后PASI評分比較

治療后，患者皮膚均得到明顯改善，觀察組PSAI評分較對照組明顯改善（Plt;0.001），提示IXE能有效改善中重度難治性斑塊型銀屑病患者的銀屑病變面積和嚴重程度。見表3。

2.3" 2組患者皮膚面積及瘙癢情況比較

治療后，2組患者BSA、PNRS分值均得到改善，且觀察組優于對照組（Plt;0.001），說明IXE在改善銀屑病皮損受累面積，抑制皮膚瘙癢效果顯著。見表4。

2.4" 2組患者DLQI、HAMD評分情況

治療后患者DLQI、HAMD評分均得到明顯改善，提示依奇珠單抗能有效改善難治性斑塊型中重度銀屑病患者癥狀，提高其生命質量并緩解患者的焦慮情緒。見表5。

2.5" 依奇珠單抗臨床應用安全性評價和不良反應分析

根據1.1基線資料，存在4例患者肝功能結果異常，1例患者腎功能異常，因此在治療后安全性分析中單獨分析，結果顯示，這4例患者肝、腎功能未見明顯加重，其余32例患者用藥安全性分析如表6所示。依奇珠單抗治療后患者中出現局部皮膚發紅、蕁麻疹和濕疹樣皮炎各發生1例，白細胞增高3例，中性粒細胞減少2例，血糖升高2例，轉氨酶異常4例，咽痛1例，上呼吸道感染6例，局部壞死未見發生。見表6～7。

2.6" 2組患者治療前后PSQI評分比較

治療后患者睡眠質量均得到明顯改善，觀察組PSQI評分較對照組明顯改善（Plt;0.001），提示IXE能有效減輕中重度難治性斑塊型銀屑病患者的睡眠障礙，提高患者的睡眠質量。見表8。

3" 討論

銀屑病在皮膚科中是一種常見的慢性復發性炎癥性系統性皮膚病，臨床上以典型的白色鱗屑性紅斑、斑塊皮損為主要特點，常局限性或廣泛發于全身皮膚，當發于顏面、手掌、生殖器等特殊部位時，不僅影響患者的美觀，還帶來嚴重心理健康問題［7-8］，對患者造成嚴重的心理壓力，影響其睡眠質量。由于病情的長期存在，發展至中重度時，更會導致冠心病、代謝綜合征、銀屑病關節炎、抑郁癥等并發癥，對患者日常生活帶來嚴重的影響，給其帶來嚴重的負性情緒，導致其產生睡眠障礙。本次患者基線資料也顯示，納入研究的多數存在輕重程度不一的抑郁及焦慮情緒，給本病的持續性治療也帶來一定難度。

臨床上針對銀屑病機制及治療的研究極多，因此發展出的傳統治療方法也種類繁多［9-10］。傳統治療如類固醇皮質激素、阿維A、MTX、PUVA、308 nm準分子激光等。但這些治療方法對于中重度難治性銀屑病患者來說，顯得治療周期過長，且臨床療效不佳，效果常出現反復，并伴隨著多種程度不一的不良反應。且隨著治療難度的加劇，療效的反復，也常常給患者的日常生活及心理帶來嚴重影響。本研究針對患者的DLQI及HAMD評分進行了分析對比，在治療結束后，2組患者的DLQI及HAMD評分顯示均較治療前得到了明顯的改善。這提示銀屑病的嚴重程度對銀屑病患者生命質量、心理健康均帶來了非常重要的影響，治療效果不佳常常可加重了患者煩躁、焦慮、抑郁等負面情緒，導致其失眠、煩躁不安，并引起生活和社交的不便。但隨著治療效果提升，患者的癥狀改善，其生命質量及情緒得到很大提升。

近年來，隨著銀屑病研究的逐漸深入，學者發現其發病機制涉及多種免疫細胞因子，如IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ等［11-12］。因此相應針對性的靶向治療藥物也成為現階段研究的熱點。多項研究發現IL-23/TM7軸在銀屑病的發生發展中起到重要的作用，通過激活Th17細胞產生IL-8、IL-11、IL-17及IL-22等炎癥介質，從而促進細胞增殖，形成異常的炎性環境，促進中性粒細胞的聚集，使內皮細胞增殖和血管生成，從而加速銀屑病的發生發展［13，14］。而其中IL-17是IL-23/TM7軸中最主要的標志性細胞炎性因子，IL-17包括A-F 6種細胞因子，其中IL-17A、IL-17C、IL-17F在本病發生的免疫機制起到關鍵性作用。研究表明銀屑病患者皮損中IL-17A及相關基因呈現高表達狀態。因此IL-17A抑制劑在銀屑病相關指南中的治療地位不斷提高，如英國皮膚學協會2017年更新的銀屑病治療指南將此類藥物考慮作為成人銀屑病患者的一線生物制劑［15］；2019年的美國皮膚學協會銀屑病生物治療指南將IL-17A抑制劑作為中度至重度斑塊型銀屑病Ⅰ-ⅡA級推薦藥物［16］。依奇珠單抗是一種針對IL-17A的人源化單克隆IgG4抗體，研究證實其可以有效地阻斷IL-17A的活性，通過抑制其與Th17細胞表面受體相互作用，從而抑制銀屑病患者促炎癥細胞因子和趨化因子釋放，以控制其臨床癥狀［17］。本研究的中重度難治性斑塊型銀屑病患者，其平均病程均在20年左右，在長期治療過程中，使用過多種治療方案，效果均不理想。本研究選用依奇珠單抗治療30例患者在治療結束后，其BSA、PNRS分值均得到改善，且獲得PASI75、90的人群明顯優于對照組（Plt;0.001），說明IXE在改善銀屑病皮損受累面積，抑制皮膚瘙癢，改善臨床癥狀的效果顯著，并可對患者的生命質量、心理健康、睡眠質量產生積極影響，基本與其他學者研究較為一致。

然而根據2019年中國銀屑病生物治療專家共識，使用生物制劑治療需考慮患者可能出現的不良反應。根據相關文獻報道，IXE的主要不良反應包括：上呼吸道感染、中性粒細胞減少、白細胞升高、頭疼、腹瀉、皮膚瘙癢、紅疹、關節疼痛、炎癥性腸炎等。本次治療研究過程中，觀察組患者出現的不良反應主要在上呼吸道感染、白細胞升高、肝功能異常等，但這些不良反應均屬于輕度，在觀察過程中未影響到后續治療。但本研究樣本量較小，且研究時間有限，長期維持治療是否會導致患者出現更嚴重的不良反應，還需大規模樣本數據支持及長期的隨訪觀察。

綜上所述，依奇珠單抗治療中重度難治性斑塊型銀屑病的療效較為明確，可有效地改善患者銀屑病皮損面積，抑制皮膚瘙癢，提高其生命質量，緩解抑郁情緒，提高患者的睡眠質量。但其具體作用機制，長期用藥的安全性仍需要大樣本的研究，但不失為一種有效的治療方案以供臨床考慮選擇。

利益沖突聲明：無。

參考文獻

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