2型糖尿病患者微量白蛋白尿進展至大量白蛋白尿的風險預測模型研究

【摘要】 背景 我國糖尿病腎病（DKD）的發病率及其所致終末期腎病（ESRD）在透析患者中所占比例不斷攀升，DKD防控已刻不容緩，強化的多因素干預措施可延緩或者阻止DKD的病程進展，因而通過建立個性化的風險預測模型，可延緩或者阻止DKD病程進展，從而實現DKD的有效防治。目的 開發和驗證一個基于諾模圖（Nomogram）的列線圖模型，根據預測變量預測2型糖尿病（T2DM）患者從微量白蛋白尿（MAU）進展為大量白蛋白尿（CAU）的風險。方法 回顧性收集2016年10月—2020年3月于空軍軍醫大學第一附屬醫院內分泌科住院的2型糖尿病合并白蛋白尿患者1 263例，并根據入院時間將入組病例分為開發隊列906例和驗證隊列357例。應用LASSO回歸從收集的基線數值中篩選預測變量，并根據篩選的預測變量構建多因素Logistic回歸模型，繪制模型的Nomogram。模型的驗證和評估主要基于受試者工作特征（ROC）曲線、校準曲線和Hosmer-Lemeshow檢驗（H-L檢驗），并根據決策曲線分析法（DCA）評價該模型的實際臨床凈收益。結果 基于LASSO回歸懲罰收縮方法篩選出糖尿病病程、收縮壓（SBP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、胱抑素C（Cys-C）、估算腎小球濾過率（eGFR）及糖尿病視網膜病變（DR）7個預測變量，依據這些預測變量構建的多因素Logistic回歸模型顯示，糖尿病病程≥10年、SBP≥140 mmHg、HbA1c≥7.0 mmol/L、LDL-C≥1.8mmol/L、Cys-Cgt;1.09 mg/L及合并DR是T2DM患者MAU進展為CAU的危險因素（Plt;0.05），而eGFR分層處理后無統計學意義（Pgt;0.05）。預測模型的內外部驗證顯示該模型預測效能較優，開發隊列的ROC曲線下面積（AUC）為0.814〔95%CI（0.782，0.846）〕，驗證隊列的AUC為0.768〔95%CI（0.713，0.823）〕，校準曲線和H-L檢驗（開發隊列P=0.065；驗證隊列P=0.451）均顯示該模型具有較好的一致性和擬合度，另外DCA結果顯示當開發隊列和驗證隊列的閾值概率分別為0.08～0.74和0.14～0.70時，該模型臨床有效性較高。結論 本研究開發了一個包含糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C、eGFR及是否合并DR 7個變量的列線圖模型，可用于預測T2DM患者MAU進展為CAU的臨床風險。

【關鍵詞】 糖尿病，2型；白蛋白尿；微量白蛋白尿；大量白蛋白尿；列線圖

【中圖分類號】 R 587.1 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0002

【引用本文】 盧作維，曹宏偉，劉濤，等. 2型糖尿病患者微量白蛋白尿進展至大量白蛋白尿的風險預測模型研究［J］. 中國全科醫學，2023，26（26）：3259-3268. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0002. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background The incidence of diabetic kidney disease（DKD） and the proportion of its related end-stage renal disease in dialysis patients in China are increasing. So it is urgent to take measures to prevent and control DKD. Intensified multifactorial interventions may prevent or delay the progression of DKD. Therefore，developing a personalized risk prediction model can effectively delay or even prevent the progression of DKD and be useful for the prevention and treatment of DKD. Objective The purpose of this study was to develop and validate a nomogram for the risk prediction of the progression from microalbuminuria （MAU） to macroalbuminuria（CAU） in type 2 diabetes mellitus（T2DM） patients. Methods A total of 1 263 T2DM patients with albuminuria who were hospitalized in Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Air Force Medical University from October 2016 to March 2020 were retrospectively recruited and divided into a development cohort of 906 cases and a validation cohort of 357 cases，according to the admission time. LASSO regression was used to screen the optimized variables measured at baseline for CAU. A Nomogram was constructed based on selected predictive factors identified by the multivariate logistic regression model of the development sub-cohort. The receiver operating characteristic（ROC） curve，calibration curve and Hosmer-Lemeshow（H-L） test were employed to assess the calibration and discrimination of the model. Decision curve analysis（DCA） was performed to evaluate the net clinical benefit of the Nomogram. Results The diabetes duration，systolic blood pressure（SBP），glycosylated hemoglobin A1c（HbA1c），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），cystatin C（Cys-C），estimated glomerular filtration rate（eGFR），and diabetic retinopathy（DR） were screened as predictive factors for progression from MAU to CAU by LASSO penalty regression. Multivariable Logistic regression analysis using these factors indicated that seven of those potential predictors were present in the final model，diabetes duration≥10 years，SBP≥140 mmHg，HbA1c≥7.0 mmol/L，LDL-C≥1.8 mmol/L，Cys-Cgt;1.09 mg/L，and DR were risk factors for the progression from MAU to CAU in T2DM patients（Plt;0.05），while eGFR showed no statistically significant association with the progression in stratified analysis（Pgt;0.05）. External and internal validations of the nomogram indicated a good predictive performance. The AUC of the model was 0.814〔95%CI（0.782，0.846）〕 in the development cohort，and was 0.768〔95%CI（0.713，0.823）〕 in the validation cohort. The model was well fit according to the calibration curve and the H-L goodness of fit test（internal validation：P=0.065；external validation：P=0.451）. DCA curve showed that the Nomogram's net benefit was higher than both extreme curves when the threshold probability set between 0.08 and 0.74 in the development cohort，and between 0.14 and 0.70 in the external validation cohort，suggesting potential clinical benefits provided by this Nomogram. Conclusion This study finally constructed a prediction model with seven indicators containing diabetes duration，SBP，HbA1c，LDL-C，Cys-C，eGFR，and DR，and will be a useful clinical predictive tool for the risk of progression from MAU to CAU in T2DM patients.

【Key words】 Diabetes mellitus，type 2；Albuminuria；Microalbuminuria；Macroalbuminuria；Nomograms

盡管隨著經濟發展水平及全民健康意識的不斷提高，但糖尿病腎病（DKD）仍然是全球終末期腎病（ESRD）的常見原因［1］，約占發達國家病例的50%［2］，而在我國DKD已超過了腎小球腎炎相關慢性腎臟病，并成為慢性腎臟病（CKD）進展至ESRD的首要病因［3］，更嚴重的是ESRD患者需要透析的人數正在不斷增加，給患者和社會造成了沉重的負擔［4］。我國2012年的一項橫斷面調查研究顯示，CKD的整體患病率為10.8%〔95%CI（10.2%，11.3%）〕，估計的CKD總患病人數約為1.195億〔95%CI（1.129，1.250）〕［5］。DKD典型病程進展過程是最初出現白蛋白尿〔微量白蛋白尿（MAU）〕增加，進展為大量白蛋白尿（CAU），隨后腎功能迅速下降并發展至ESRD［6］。研究表明，很多初步診斷的2型糖尿病（T2DM）患者就已經出現MAU或者CAU，在沒有特定干預措施的情況下，20%～40%的MAU患者會逐漸發展為CAU，并有20%的CAU患者在20年后進展至ESRD［7］。盡管過去的研究認為CAU的出現是腎臟已發生的“不可逆轉臨界點”，但越來越多的證據表明，通過一系列強化干預措施可使CAU降為MAU或者正常白蛋白尿（NAU），并能改善糖尿病患者的腎臟預后，從而延長患者的壽命，提高患者的長期生活質量［8-11］。

因此，有必要建立一個基于諾模圖（Nomogram）的簡單、直觀的個性化預測模型，篩選影響T2DM患者MAU進展為CAU的危險因素，通過列線圖直觀地預測T2DM患者MAU進展為CAU的臨床風險，有利于使醫生做出合理的臨床診療決策，及時采取必要的強化干預措施，阻止或者延緩DKD的病程進展或者惡化，改善腎臟功能并防止其進展至ESRD，從而降低糖尿病相關不良預后事件的發生概率，減輕患者和社會的負擔。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，收集2016年10月—2020年3月于空軍軍醫大學第一附屬醫院內分泌科住院的2型糖尿病合并白蛋白尿患者1 263例，并根據入院時間將研究對象分為兩個部分，即2016年10月—2019年3月作為開發隊列（906例），2019年4月—2020年3月作為驗證隊列（357例）。研究對象的納入標準：（1）依據1999年WHO制定的糖尿病診斷標準［12］及2011年WHO建議的糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%［13］；（2）尿微量白蛋白/肌酐（UACR）≥30 mg/g；（3）年齡≥18歲；（4）入院前3個月內保持平穩的降糖治療方案。排除標準：（1）酮癥酸中毒以及近期反復發作低血糖事件病史；（2）近期內服用過影響腎功能及尿蛋白排泄的腎毒性藥物；（3）急慢性泌尿系感染、急性腎損傷以及腎臟惡性腫瘤等；（4）嚴重免疫系統疾病、精神心理疾患以及肝腎功能障礙；（5）1型糖尿病及其他類型糖尿病等。本研究已通過空軍軍醫大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準（KY20222107-C-1）。

1.2 觀察指標

1.2.1 白蛋白尿診斷標準 依據最新指南［14-15］，所有研究對象在排除短期內運動、急性感染、經期、嚴重血糖及血壓過高、酮癥酸中毒等造成的急性腎功能損傷后，采用隨機尿測定UACR，在入院前3個月至半年內3次檢測中≥2次異常，即可診斷為尿白蛋白排泄增加。同時，依據UACR將蛋白尿分為3個階段：lt;30 mg/g為NAU；30～300 mg/g為MAU；gt;300 mg/g為臨床蛋白尿或CAU。

1.2.2 臨床數據收集 應用EpiData 3.1軟件錄入臨床數據，數據來源于醫院臨床數據信息管理系統，收集患者基本特征、實驗室指標、伴發疾病以及用藥情況，數據錄入由2名內分泌科醫生完成，并對數據進行校驗與查錯。

1.2.2.1 基本特征 研究對象的基本特征包括性別、年齡、糖尿病家族史、高血壓家族史、糖尿病病程、生活方式（吸煙狀況、飲酒狀況）、生理指標〔收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、BMI、腹型肥胖情況〕。“吸煙”定義為吸煙≥1支/d，且持續或累積≥6個月；“飲酒”定義為至少1次/周，持續半年以上。BMI=體質量（kg）/身高（m2），腹型肥胖（即中心型肥胖）［14］：腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm。

1.2.2.2 實驗室檢查指標 所有研究對象入院后禁食8～12 h，于入院次日清晨空腹行肘靜脈抽血并及時送檢驗科檢測，生化指標采用本院檢驗科全自動生化分析儀（4 000 r/min離心5 min，離心半徑22.5 cm，取血清）檢測血常規〔計算血清中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）〕、血肌酐（Scr）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）以及胱抑素C（Cys-C）；空腹血糖（FPG）和HbA1c由內分泌實驗室進行檢測，利用入院次日晨尿檢測UACR。根據患者的性別、年齡以及Scr計算估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），計算公式采用適合我國人群的中國改良簡化MDRD公式（eGFRc_MDRD）［16］，即175×（Scra）-1.234×（年齡）-0.179×（0.79女性），eGFR單位為mL·min-1·（1.73 m2）-1，a表示單位為mg/dL（1 mg/dL=88.4 μmol/L）。

1.2.2.3 伴發疾病及藥物使用情況 伴發疾病有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和糖尿病性視網膜病變（DR）。藥物使用情況包括降脂藥物（貝特類及他汀類）、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）降壓藥以及降糖藥物，其中降糖藥物包括二甲雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑（阿卡波糖、伏格列波糖）以及是否注射基礎胰島素（甘精胰島素、地特胰島素及德谷胰島素）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0和R 4.1.3進行統計分析，符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。運用R語言中glmnet包進行最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）回歸篩選預測變量，并通過Logistic回歸分析篩選的變量，對連續性變量分層處理后建立預測模型，并畫出Nomogram。模型的驗證與評估主要基于受試者工作特征（ROC）曲線、校準曲線、Hosmer-Lemeshow檢驗（H-L檢驗）以及決策曲線分析（DCA），從模型的區分度、校準度和臨床凈收益3個方面進行綜合評價。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較

2.1.1 開發隊列與驗證隊列的臨床指標比較 開發隊列年齡低于驗證隊列，差異有統計學意義（Plt;0.05）。開發隊列和驗證隊列性別、糖尿病家族史所占比例、高血壓家族史所占比例、糖尿病病程、吸煙所占比例、飲酒所占比例、SBP、DBP、BMI、腹型肥胖所占比例、FPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C、BUN、UA、Cys-C、eGFR、NLR、UACR、DR發生率、ASCVD發生率、貝特類所占比例、他汀類所占比例、ACEI/ARB降壓藥所占比例、二甲雙胍所占比例、α-葡萄糖苷酶抑制劑、注射基礎胰島素所占比例比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.1.2 開發隊列中MAU與CAU的臨床指標比較 根據白蛋白尿診斷標準，將開發隊列906例患者分為MAU組（n=680）和CAU組（n=226）。MAU組和CAU組性別、糖尿病家族史所占比例、高血壓家族史所占比例、吸煙所占比例、飲酒所占比例、BMI、腹型肥胖所占比例、FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、ASCVD發生率、貝特類所占比例、他汀類所占比例、ACEI/ARB降壓藥所占比例、α-葡萄糖苷酶抑制劑所占比例、注射基礎胰島素所占比例比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；兩組年齡、糖尿病病程、SBP、DBP、HbA1c、LDL-C、BUN、UA、Cys-C、eGFR、NLR、DR發生率以及二甲雙胍所占比例比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.2 LASSO回歸篩選變量 利用開發隊列中入組病例的基線數據，通過LASSO回歸基于一種懲罰收縮回歸方法，從基線數據包含的30個危險因素中篩選出7個與結局相關的變量，即糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C、eGFR以及是否合并DR（圖1A和1B）。在λ最小值（λ=0.004）和最小值的1 SE（λ=0.033）處繪制垂直線，即log（λ）=-3.400時LASSO回歸擬合的模型最優，此時模型可篩選出7個具有非零系數的預測變量。

2.3 構建預測模型 根據上述LASSO回歸分析篩選的糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C、eGFR（賦值：實測值）以及是否合并DR（賦值：否=0，是=1） 7個變量作為自變量，以T2DM合并白蛋白尿患者最終是否發生CAU為因變量（賦值：MAU=0，CAU=1），建立多因素Logistic回歸模型，結果顯示，SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C、eGFR以及是否合并DR是T2DM合并白蛋白尿患者發生CAU的影響因素（Plt;0.05），見表3。

由于表3中糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C及eGFR均為連續性變量，直接將其構建風險預測模型臨床價值不高（即OR值的臨床意義為連續性變量每單位改變所引起的相對危險度改變），不能較好的為臨床醫生提供診療決策。同時，考慮到各種臨床實驗室和其他檢查指標波動范圍較大，直接納入模型將導致模型的實際預測效能不高。因此，據大量文獻和臨床應用實際，將連續性變量依據不同的臨床分類標準進行分層處理［14-15，17］，再將其納入模型，進而分析變量的相對風險，以便更好地闡釋模型的臨床應用價值。通過查閱文獻檢索相關指標的最新指南，對表3中的糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C、eGFR進行了分層處理，并對上述7個變量進行賦值，見表4。最終，以T2DM合并白蛋白尿患者是否發生CAU為因變量（賦值同上），以表4中分層處理后的7個預測變量為自變量構建多因素Logistic回歸預測模型，結果顯示，糖尿病病程≥10年、SBP≥140 mmHg、HbA1c≥7.0%、LDL-C≥1.8 mmol/L、Cys-Cgt;1.09 mg/L、eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1及合并DR是T2DM合并白蛋白尿患者發生CAU的危險因素（Plt;0.05，表5）。其中糖尿病病程5～lt;10年相較于lt;5年的OR值接近1（P=0.939）以及eGFR分層處理后Pgt;0.05，皆無統計學意義，但考慮其均具有重要的臨床意義，仍將其納入模型。因此，根據上述7個預測變量的預測模型繪制基于Nomogram的列線圖（圖2）。

2.4 預測模型的驗證 為了進一步評估該模型的實際預測效能，需要對模型的區分度和校準度進行內外部驗。首先，利用ROC曲線面積（AUC）來分析模型的區分度，開發隊列的AUC為0.814〔95%CI（0.782，0.846）〕，截斷值為0.213（圖3A）；外部驗證隊列的AUC為0.768〔95%CI（0.713，0.823）〕，截斷值為0.284（圖3B），表明該預測模型具有比較優秀的區分度。

其次，利用校準曲線和H-L檢驗評估模型的校準度，如圖4A和4B所示，兩者的校準曲線均顯示該模型的預測概率比較接近于觀察到的實際概率，一致性較高。同時，H-L檢驗（開發隊列：χ2=13.186，P=0.065；驗證隊列：χ2=7.823，P=0.451）也顯示該模型預測結局事件的預測概率與實際發生概率基本一致，擬合度較高。

2.5 臨床應用 為了評估該模型的臨床有效性，通過繪制DCA，進一步評估T2DM患者MAU進展至CAU風險列線圖的臨床凈收益（圖5A和5B）。結果分析顯示，在開發隊列中，當閾值概率為0.08～0.74時，使用該列線圖模型會比對所有患者實施或者不實施干預措施更有利，即凈收益gt;0，而驗證隊列的閾值概率為0.14～0.70。

3 討論

本研究開發了一個包含糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C、eGFR以及是否合并DR的7個變量的列線圖模型，模型的實際預測效能較優，開發隊列和外部驗證隊列的AUC分別為0.814和0.768，校準曲線和H-L檢驗也顯示基于該模型分析結局事件的實際發生概率與預測概率基本一致，DCA分析表明應用該模型可獲得較高的臨床凈收益。對于T2DM合并白蛋白尿患者，依據該預測模型，通過降低血糖（HbA1c）、血壓（SBP）、血脂（LDL-C）、改善腎臟功能（Cys-C和eGFR）以及預防DR，可有效降低T2DM患者MAU進展至CAU的風險。

研究表明，從診斷T2DM開始，出現MAU的每年發生率為2.0%，從MAU進展至CAU的每年發生率為2.8%，而從CAU發展到Scr升高（≥175 mmol/L）或腎代替治療的每年發生率為2.3%；T2DM病程10年以上，MAU患病率為24.9%，CAU患病率為5.3%，Scr升高或腎代替治療的患病率為0.8%以及其年死亡率為19.2%〔95%CI（14.0%，24.4%）〕［18］。另有研究表明，如果沒有特殊的干預措施，將有20%～40%的MAU患者發展為CAU，但在T2DM患者進展為CAU的20年后，只有20%的患者會發展為ESRD［19］。本研究發現，與病程lt;5年的患者相比，病程≥10年的患者進展為CAU的風險分別是其1.775倍，表明糖尿病病程是T2DM患者MAU進展為CAU的重要危險因素，與DKD病程進展密切相關。

高血壓是DKD發生、發展的重要危險因素［20-21］，平均SBP≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和平均DBP≥80 mmHg與DKD患者較差的腎臟預后密切相關，嚴格控制血壓可顯著減輕UACR的惡化［22］，并阻止或者延緩MAU進展至CAU或者ESRD［20］。大量臨床研究發現，強化降壓治療不僅可以減輕蛋白尿，還可以降低ESRD發生率，甚至降低心血管不良事件及相關死亡的風險［23-25］。同時，高血壓與胰島素抵抗密切相關，是“代謝癥候群”的一部分，DKD直接影響腎臟鈉處理、血管順應性及血管舒縮功能，從而導致高血壓，因而使腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）直接參與了DKD發生、發展的生理病理學過程，而ACEI或ARB類藥物能持續降低MAU進展為CAU的風險，實現降低血壓和改善腎臟預后的目的［26］。我國及美國糖尿病學會（ADA）最新糖尿病腎病指南均建議，對于CAU患者，血壓的控制目標為lt;130/80 mmHg［14-15］。

HbA1c是糖尿病患者蛋白尿發生或者惡化的獨立危險因素，合理的血糖控制水平是防止MAU發生的有效措施，并可以阻止其進一步進展為CAU或者ESRD［27］。日本的J-DOIT3表明，與常規治療（HbA1clt;6.9%）相比，強化降糖治療（HbA1clt;6.2%）可使腎臟事件顯著減少32%〔HR=0.68，95%CI（0.56，0.82），Plt;0.000 1〕，其中強化治療組在干預結束時的白蛋白尿緩解率（MAU降為NAU或者CAU降為MAU/NAU即為緩解）為30.0%，而常規治療組緩解率為16%（Plt;0.001），且在干預期間HbA1c每升高1%導致腎臟事件增加21%，HbA1c與調整基線相關風險因素后的腎臟結局風險呈顯著相關（P=0.002）［28］。本研究發現，與HbA1clt;7.0%相比，HbA1c≥7.0%的患者MAU進展為CAU的風險是其2.301倍（P=0.004），這進一步印證了HbA1c是DKD發生、發展的獨立危險因素。目前，根據最新指南要求，對于T2DM合并白蛋白尿的患者，應在綜合分析患者年齡、病程、合并癥、并發癥以及低血糖風險等后，制定出個體化的血糖控制目標［14-15］。

LDL-C作為血脂控制目標的重要指標之一［29］，與糖尿病患者白蛋白尿的發生或進展密切相關，嚴格控制血脂異常（LDL-Clt;100 mg/dL）是防止MAU進展、延緩腎病進展到ESRD和降低心血管死亡率的有效措施［30］。意大利一項涉及14家糖尿病機構的多中心隨機對照試驗研究結果顯示，與標準護理組相比，多因素強化治療組（其中LDL-Clt;100 mg/dL）DKD患者主要致死/非致死性心血管事件風險降低53%〔調整后的HR=0.47，95%CI（0.30，0.74），P=0.001〕，全因死亡風險降低47%〔調整后的HR=0.53，95%CI（0.29，0.93），P=0.027〕［31］。同樣，日本的J-DOIT3研究表明，與常規治療（LDL-Clt;120 mg/dL）相比，強化降脂治療（LDL-Clt;80 mg/dL）可使腎臟事件顯著減少32%〔HR=0.68，95%CI（0.56，0.82），Plt;0.0001〕，且強化的多因素干預可顯著減少白蛋白尿的發生和進展［28］。我國的糖尿病腎臟病防治指南建議，根據DKD患者的ASCVD風險進行分層，無ASCVD病史的LDL-C及非HDL-C水平均應lt;2.6 mmol/L；有明確ASCVD病史的LDL-Clt;1.8 mmol/L，非HDL-Clt;2.2 mmol/L［32］。

Cys-C和eGFR（Scr估算）是評估腎臟功能的重要指標，也是DKD發生、發展的獨立危險因素［33-34］，及時評估腎功能有助于預防白蛋白尿的發生及惡化，減緩或阻止進展為ESRD。最新研究表明，與Scr相比，Cys-C可作為糖尿病患者eGFR下降更理想的標志物，尤其對早期或者輕度DKD的診斷價值優于Scr，而對晚期或者重度DKD的診斷作用與Scr相當［33］。而且Cys-C水平隨著白蛋白尿的增加而升高，并與UACR呈正相關（r=0.594，Plt;0.001）［35］。同樣，eGFR作為診斷DKD的重要指標，eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1持續3個月以上即可診斷為DKD［32］，且與UACR密切相關［34］。本研究同樣佐證了Cys-C和eGFR是白蛋白尿進展或惡化的重要危險因素，是評價腎功能惡化的重要指標。

DR與DKD具有相似的病理生理過程，兩者互為危險因素，常伴隨發生，且具有一定的平行性［36］。日本糖尿病并發癥研究（JDCS）表明，與無DR的NAU組相比，有DR的NAU組、無DR的MAU組和有DR的MAU組患者進展為CAU的多變量調整風險比分別為2.48、10.40和11.55，且有DR組患者的eGFR每年下降速度是其他組的2～3倍［37］。本研究226例CAU患者中有135例（59.7%）出現了DR，680例MAU患者中有163例（24.0%）出現了DR，合并DR的MAU患者進展為CAU風險是單純MAU患者的3.001倍（Plt;0.001），DR與蛋白尿的發生或惡化風險密切相關。

但是本研究仍有一些缺陷。首先，此研究僅構建T2DM患者MAU進展為CAU的風險預測模型，并不能為DKD進展為ESRD提供準確的預測作用，尚需更多研究完善該方面的模型；其次，本研究為回顧性研究，暫不能得出因果的結論，需要更多研究進行外部驗證；最后，基線數據未納入包含影響MAU進展為CAU的所有潛在變量，例如患者的心理健康狀況、是否使用新型降糖藥物以及其他可能影響結局的因素。

因此，基于7個預測變量（糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C、eGFR以及是否合并DR）的列線圖模型，可根據每例患者的預測變量比較準確地預測其CAU發生風險，及時采取臨床強化干預措施，能有效控制患者的高血壓、高血糖、高血脂，阻止或者延緩其從MAU進展為CAU或惡化為ERSD，從而實現DKD的有效防治。

作者貢獻：盧作維、曹宏偉、劉濤、陳艷艷、李曉苗進行方案策劃，論文的修訂；盧作維、曹宏偉、劉濤、李曉苗開展研究與調查，負責文章的質量控制及審校；盧作維、曹宏偉、陳艷艷、史勤利、賴敬波進行數據策劃、形式分析；盧作維、張娜娜、陳艷艷、史勤利、王瓊、賴敬波進行統計學處理；劉向陽、王瓊、李曉苗進行形式分析；盧作維、曹宏偉、劉濤、陳艷艷撰寫論文初稿；盧作維、曹宏偉、劉濤、陳艷艷、李曉苗對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

參考文獻

WYATT C M. Decreased incidence of end-stage renal disease in American Indians with diabetes：a model for other high-risk populations？［J］. Kidney Int，2017，91（4）：766-768. DOI：10.1016/j.kint.2017.01.027.

TUTTLE K R，BAKRIS G L，BILOUS R W，et al. Diabetic kidney disease：a report from an ADA Consensus Conference［J］. Diabetes Care，2014，37（10）：2864-2883. DOI：10.2337/dc14-1296.

ZHANG L X，LONG J Y，JIANG W S，et al. Trends in chronic kidney disease in China［J］. N Engl J Med，2016，375（9）：905-906. DOI：10.1056/NEJMc1602469.

JHA V，GARCIA-GARCIA G，ISEKI K，et al. Chronic kidney disease：global dimension and perspectives［J］. Lancet，2013，382（9888）：260-272. DOI：10.1016/S0140-6736（13）60687-X.

ZHANG L，FANG W，WANG L，et al. Prevalence of chronic kidney disease in China：a cross-sectional survey［J］. Lancet，2012，379（9818）：815-822. DOI：10.1016/S0140-6736（12）60033-6.

YOKOYAMA H，ARAKI S，HONJO J，et al. Association between remission of macroalbuminuria and preservation of renal function in patients with type 2 diabetes with overt proteinuria［J］. Diabetes Care，2013，36（10）：3227-3233. DOI：10.2337/dc13-0281.

REFARDT J，WINZELER B，CHRIST-CRAIN M. Diabetes insipidus：an update［J］. Endocrinol Metab Clin North Am，2020，49（3）：517-531. DOI：10.1016/j.ecl.2020.05.012.

DE GALAN B E，PERKOVIC V，NINOMIYA T，et al. Lowering blood pressure reduces renal events in type 2 diabetes［J］. J Am Soc Nephrol，2009，20（4）：883-892. DOI：10.1681/ASN.2008070667.

ISMAIL-BEIGI F，CRAVEN T E，O'CONNOR P J，et al. Combined intensive blood pressure and glycemic control does not produce an additive benefit on microvascular outcomes in type 2 diabetic patients［J］. Kidney Int，2012，81（6）：586-594. DOI：10.1038/ki.2011.415.

ROSSING K，CHRISTENSEN P K，HOVIND P，et al. Progression of nephropathy in type 2 diabetic patients［J］. Kidney Int，2004，66（4）：1596-1605. DOI：10.1111/j.1523-1755.2004.00925.x.

DE ZEEUW D，REMUZZI G，PARVING H H，et al. Proteinuria，a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy：lessons from RENAAL［J］. Kidney Int，2004，65（6）：2309-2320. DOI：10.1111/j.1523-1755.2004.00653.x.

ALBERTI K G，ZIMMET P Z. Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1：diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation［J］. Diabet Med，1998，15（7）：539-553. DOI：10.1002/（SICI）1096-9136（199807）15：7lt;539：AID-DIA668gt;3.0.CO；2-S.

Use of glycated haemoglobin （HbA1c） in the diagnosis of diabetes mellitus：abbreviated report of a WHO consultation［M］. Geneva：World Health Organization，2011.

中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2020年版）［J］. 國際內分泌代謝雜志，2021，41（5）：482-548. DOI：10.3760/cma.j.cn121383-20210825-08063.

Addendum. 11. microvascular complications and foot care：Standards of medical care in diabetes-2021：diabetes care 2021；44（suppl. 1）：S151-167［J］. Diabetes Care，2021，44（9）：2186-2187. DOI：10.2337/dc21-ad09b.

MA Y C，ZUO L，CHEN J H，et al. Modified glomerular filtration rate estimating equation for Chinese patients with chronic kidney disease［J］. J Am Soc Nephrol，2006，17（10）：2937-2944. DOI：10.1681/ASN.2006040368.

JIANG S，FANG J，YU T，et al. Novel model predicts diabetic nephropathy in type 2 diabetes［J］. Am J Nephrol，2020，51（2）：130-138. DOI：10.1159/000505145.

ADLER A I，STEVENS R J，MANLEY S E，et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes：the United Kingdom Prospective Diabetes Study （UKPDS 64）［J］. Kidney Int，2003，63（1）：225-232. DOI：10.1046/j.1523-1755.2003.00712.x.

American Diabetes Association. Nephropathy in diabetes［J］. Diabetes Care，2004，27（suppl_1）：s79-83. DOI：10.2337/diacare.27.2007.s79.

LEEHEY D J，ZHANG J H，EMANUELE N V，et al. BP and renal outcomes in diabetic kidney disease：the veterans affairs nephropathy in diabetes trial［J］. Clin J Am Soc Nephrol，2015，10（12）：2159-2169. DOI：10.2215/CJN.02850315.

盧作維，劉濤，劉向陽，等. 2型糖尿病患者發生微量白蛋白尿預測模型的建立與驗證研究［J］. 中國全科醫學，2021，24（36）：4653-4660. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.057.

ANDERSON R J，BAHN G D，EMANUELE N V，et al. Blood pressure and pulse pressure effects on renal outcomes in the Veterans Affairs Diabetes Trial （VADT）［J］. Diabetes Care，2014，37（10）：2782-2788. DOI：10.2337/dc14-0284.

XIE X F，ATKINS E，LV J C，et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes：updated systematic review and meta-analysis［J］. Lancet，2016，387（10017）：435-443. DOI：10.1016/S0140-6736（15）00805-3.

HOLMAN R R，PAUL S K，BETHEL M A，et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes［J］. N Engl J Med，2008，359（15）：1577-1589. DOI：10.1056/NEJMoa0806470.

HOLMAN R R，PAUL S K，BETHEL M A，et al. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes［J］. N Engl J Med，2008，359（15）：1565-1576. DOI：10.1056/NEJMoa0806359.

DEKKERS C C J，PETRYKIV S，LAVERMAN G D，et al. Effects of the SGLT-2 inhibitor dapagliflozin on glomerular and tubular injury markers［J］. Diabetes Obes Metab，2018，20（8）：1988-1993. DOI：10.1111/dom.13301.

Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes （UKPDS 33）. UK Prospective Diabetes Study （UKPDS） Group［J］. Lancet，1998，352（9131）：837-853.

UEKI K，SASAKO T，OKAZAKI Y，et al. Multifactorial intervention has a significant effect on diabetic kidney disease in patients with type 2 diabetes［J］. Kidney Int，2021，99（1）：256-266. DOI：10.1016/j.kint.2020.08.012.

GOLDBERG R B，STONE N J，GRUNDY S M. The 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guidelines on the management of blood cholesterol in diabetes［J］. Diabetes Care，2020，43（8）：1673-1678. DOI：10.2337/dci19-0036.

GROSS J L，DE AZEVEDO M J，SILVEIRO S P，et al. Diabetic nephropathy：diagnosis，prevention，and treatment［J］. Diabetes Care，2005，28（1）：164-176. DOI：10.2337/diacare.28.1.164.

SASSO F C，PAFUNDI P C，SIMEON V，et al. Efficacy and durability of multifactorial intervention on mortality and MACEs：a randomized clinical trial in type-2 diabetic kidney disease［J］. Cardiovasc Diabetol，2021，20（1）：145. DOI：10.1186/s12933-021-01343-1.

中華醫學會糖尿病學分會微血管并發癥學組. 中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）［J］. 中華糖尿病雜志，2021，13（8）：762-784. DOI：10.3760/cma.j.cn115791-20210706-00369.

WANG N N，LU Z Y，ZHANG W，et al. Serum cystatin C trajectory is a marker associated with diabetic kidney disease［J］. Front Endocrinol （Lausanne），2022，13：824279. DOI：10.3389/fendo.2022.824279.

CHAN L L，NADKARNI G N，FLEMING F，et al. Derivation and validation of a machine learning risk score using biomarker and electronic patient data to predict progression of diabetic kidney disease［J］. Diabetologia，2021，64（7）：1504-1515. DOI：10.1007/s00125-021-05444-0.

ZENG X F，LU D X，LI J M，et al. Performance of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin，clusterin，and cystatin C in predicting diabetic kidney disease and diabetic microalbuminuria：a consecutive cohort study［J］. BMC Nephrol，2017，18（1）：233. DOI：10.1186/s12882-017-0620-8.

PAUL S，ALI A，KATARE R. Molecular complexities underlying the vascular complications of diabetes mellitus-a comprehensive review［J］. J Diabetes Complications，2020，34（8）：107613. DOI：10.1016/j.jdiacomp.2020.107613.

MORIYA T，TANAKA S，KAWASAKI R，et al. Diabetic retinopathy and microalbuminuria can predict macroalbuminuria and renal function decline in Japanese type 2 diabetic patients：Japan Diabetes Complications Study［J］. Diabetes Care，2013，36（9）：2803-2809. DOI：10.2337/dc12-2327.

（收稿日期：2022-11-08；修回日期：2023-01-15）

（本文編輯：賈萌萌）