糖化血紅蛋白變異性與2型糖尿病合并射血分數保留心力衰竭患者新發心房顫動的關系研究

【摘要】 背景 糖尿病作為心血管疾病常見的危險因素一直備受關注。糖化血紅蛋白（HbA1c）變異性是反映長期血糖波動的指標。因此探討HbA1c變異性與糖尿病合并射血分數保留心力衰竭（HFpEF）新發心房顫動（AF）的關系具有重要臨床意義。目的 探究在2型糖尿病（T2DM）合并HFpEF患者中，HbA1c變異性與其新發AF的關系。方法 回顧性分析2018年1月—2019年1月于鄭州大學第二附屬醫院心血管內科確診為T2DM合并HFpEF患者317例的臨床資料。隨訪截至2022年2月，平均隨訪時間3.4年。根據隨訪期內有無新發AF，將患者分為AF組（34例）與非AF組（283例）。HbA1c變異性以HbA1c測量標準差（HbA1c-SD）和HbA1c變異系數（HbA1c-CV）表示。采用多因素Cox回歸分析探究HbA1c變異性與T2DM合并HFpEF患者新發AF的關系。采用K-M法繪制生存曲線。繪制HbA1c變異性預測T2DM合并HFpEF患者新發AF的受試者工作特征曲線（ROC曲線）。結果 AF組患者HbA1c-SD、HbA1c-CV高于非AF組（Plt;0.05）。依據HbA1c變異性中位數分為低HbA1c變異性患者（HbA1c-SD≤0.34%，HbA1c-CV≤4.74%）和高HbA1c變異性患者（HbA1c-SDgt;0.34%，HbA1c-CVgt;4.74%）。Log-rank檢驗結果顯示，高HbA1c變異性患者新發AF發生率高（PHbA1c-SDlt;0.001、PHbA1c-CV=0.004）。多因素Cox回歸分析結果顯示，HbA1c-SD〔HR=2.22，95%CI（1.37，3.61），P=0.001〕、HbA1c-CV〔HR=1.65，95%CI（1.01，2.67），P=0.001〕是T2DM合并HFpEF患者新發AF的獨立影響因素。HbA1c-SD預測T2DM合并HFpEF發生AF的ROC曲線下面積（AUC）為0.784〔95%CI（0.713，0.855），P=0.001〕，最佳截斷值為0.36%，靈敏度為79.4%，特異度為73.1%。HbA1c-CV預測T2DM合并HFpEF發生AF的AUC為0.694〔95%CI（0.591，0.797），Plt;0.001〕，最佳截斷值為4.97%，靈敏度為73.5%，特異度為72.1%。結論 高HbA1c變異性（HbA1c-SDgt;0.34%，HbA1c-CVgt;4.74%）與T2DM合并HFpEF患者新發AF的風險增加獨立相關，并在預測該類患者發生AF中具有較大的臨床價值。

【關鍵詞】 糖尿病，2型；心力衰竭；心房顫動；血糖波動；糖化血紅蛋白變異性；Cox回歸模型

【中圖分類號】 R 587.1 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0183

【引用本文】 費思杰，張強，劉方方，等. 糖化血紅蛋白變異性與2型糖尿病合并射血分數保留心力衰竭患者新發心房顫動的關系研究［J］. 中國全科醫學，2023，26（26）：3246-3251. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0183. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background Diabetes mellitus has been a major concern as a common risk factor for cardiovascular disease. Glycated hemoglobin（HbA1c） variability is an indicator of long-term blood glucose fluctuation. Therefore，it is of great clinical significance to explore the correlation between HbA1c variability and new-onset atrial fibrillation （AF） in diabetic patients combined with heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF）. Objective To investigate the correlation between HbA1c variability and new onset AF in type 2 diabetes mellitus（T2DM） patients combined with HFpEF. Methods The clinical data of 317 T2DM patients combined with HFpEF diagnosed in the Department of Cardiology，the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2018 to January 2019 were retrospectively analyzed. The follow-up was performed until February 2022，with a mean follow-up time of 3.4 years. The included patients were divided into the AF group （34 cases） and non-AF group （283 cases） based on the presence of new-onset AF during the follow-up period. The HbA1c variability was expressed as standard deviation of HbA1c measurement （HbA1c-SD） and HbA1c coefficient of variation （HbA1c-CV）. Multivariate Cox regression analysis was used to explore the correlation between HbA1c variability and new-onset AF in T2DM patients combined with HFpEF. The survival curves were plotted by the Kaplan-Meier（K-M） method. The receiver operating characteristic（ROC） curve of HbA1c variability predicting new-onset AF in T2DM patients combined with HFpEF was plotted. Results The HbA1c-SD and HbA1c-CV of patients in the AF group were higher than those in the non-AF group（Plt;0.05）. The included patients were divided into the low HbA1c variability（HbA1c-SD≤0.34%，HbA1c-CV≤4.74%） and high HbA1c variability（HbA1c-SDgt;0.34%，HbA1c-CVgt;4.74%） groups according to the median of HbA1c variability. Log-rank test results showed higher incidence of new-onset AF in patients with high HbA1c variability （PHbA1c-SDlt;0.001，PHbA1c-CV=0.004）. Multivariate Cox regression analysis showed that HbA1c-SD〔HR=2.22，95%CI（1.37，3.61），P=0.001〕 and HbA1c-CV〔HR=1.65，95%CI（1.01，2.67），P=0.001〕 were independent influencing factors for new-onset AF in T2DM patients combined with HFpEF. The AUC of HbA1c-SD for predicting AF in T2DM patients combined with HFpEF was 0.784 〔95%CI（0.713，0.855），P=0.001〕，with the optimum cutoff value of 0.36%，sensitivity and specificity of 79.4% and 73.1%，respectively. The AUC of HbA1c-CV for predicting AF in patients with T2DM and HFpEF was 0.694 〔95%CI（0.591，0.797），Plt;0.001〕，with the optimal cutoff value of 4.97%，sensitivity and specificity of 73.5% and 72.1%，respectively. Conclusion High HbA1c variability （HbA1c-SDgt;0.34%，HbA1c-CVgt;4.74%） is independently associated with an increased risk of new-onset AF in T2DM patients combined with HFpEF，with significant clinical value in predicting AF.

【Key words】 Diabetes mellitus，2 type；Heart failure；Atrial fibrillation；Glucose fluctuation；Variability of glycosylated hemoglobin；Cox regression model

近30年來，我國糖尿病患病率顯著增加，大規模流行病學調查結果顯示，我國18歲及以上人群糖尿病患病率高達11.2%［1］。研究表明，糖尿病可引起心臟微血管病變和心肌代謝紊亂，從而誘發心力衰竭（HF）、心律失常及其他心血管不良事件［2-3］。與非糖尿病相比，2型糖尿病（T2DM）患者射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）的發生率更高，且全因死亡風險及因HF再住院治療率更高［4］。心房顫動（AF）作為HF常合并的心律失常之一，與心血管不良預后有關［5-6］。有研究表明，HFpEF患者中AF的患病率高于射血分數減低的心力衰竭（HFrEF）患者及射血分數中間值的心力衰竭（HFmEF）患者［7］。且在T2DM合并HFpEF患者中，有關AF的危險因素較少報道。高血糖是糖尿病患者的主要特征，糖化血紅蛋白（HbA1c）變異性是指HbA1c在一段時間內的波動，反映血糖的長期變異性［8］；近年來，相關研究發現波動性高血糖較持續性高血糖狀態與糖尿病患者心血管并發癥的發生和發展相關性更強，是其不良事件發生的獨立影響因素［9-10］；有研究表明，高HbA1c變異性可增加糖尿病患者AF風險［11］。本研究旨在進一步探討HbA1c變異性與T2DM合并HFpEF患者發生AF的關系，從而為糖尿病合并HFpEF患者的早期治療和提前干預提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018年1月—2019年1月于鄭州大學第二附屬醫院心血管內科確診為T2DM合并HFpEF患者的臨床資料。采用本院電子病歷系統或電話隨訪收集研究所需的臨床資料，其中病例系統包括住院、急診及門診電子病歷系統。排除標準：（1）隨訪期間測量HbA1c次數lt;3次的患者；（2）隨訪期內有輸血史、妊娠史、外科手術史等；（3）服用激素類如糖皮質激素等影響HbA1c測量值的藥物；（4）合并重癥感染、心臟瓣膜病變、冠心病、急性血栓栓塞性疾病、甲狀腺功能亢進、腫瘤等疾病；（5）AF或心房撲動患者；（6）明確的AF病史患者。本研究患者均已知情并簽署知情同意書。研究方案通過鄭州大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審查同意（倫審批件號：2023066）。

隨訪截至2022年2月，依據研究標準，共納入317例T2DM合并HFpEF患者，平均隨訪時間3.4年。根據隨訪期內有無新發AF，將患者分為AF組（34例）與非AF組（283例）。

1.2 診斷標準 HFpEF診斷標準參照2016年歐洲心力衰竭診斷指南［12］，符合：（1）HF的癥狀和體征存在；（2）腦鈉肽（BNP）gt;35 ng/mL或N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）gt;125 ng/mL；（3）左心室射血分數（LVEF）≥50%；（4）HF相關的心臟功能和結構異常的客觀證據（任意一項）：①結構性心臟病（左心室肥厚或左心房擴大）；②舒張功能不全。

AF的診斷標準參照2016年歐洲心房顫動診斷指南［13］，符合：常規12導聯心電圖或動態心電圖提示AF心律，且持續時間gt;30 s，即無重復的P波及RR間期不等。

冠心病：有陳舊性心肌梗死病史，或冠狀動脈CT/冠脈造影提示至少存在1支冠狀動脈主支血管狹窄50%以上。

1.3 臨床資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、身高、體質量、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），且均于首次入院空腹8～10 h后采集靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測NT-proBNP、血肌酐（Cr）、血尿酸（UA）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）；通過高壓液相法測量HbA1c，并由副主任醫師以上職稱者審核測量結果；采用Cr計算法估測內生肌酐清除率（Ccr）〔男性：（140-年齡）×體質量/（72×Cr濃度）；女性：（140-年齡）×體質量/（85×Cr濃度）〕；BMI的計算采用入院時測量患者身高、體質量，BMI=體質量（kg）/身高2（m2）。

1.4 超聲心動圖測量 應用荷蘭PHLIPIPS公司生產的型號EPIQ彩超分析儀，測量患者左心房內徑（LAD）、左室舒張末期內徑（LVDD）、室間隔厚度（IVST）及左室后壁厚度（LVPW），采用Simpson法計算LVEF，并連續測量3次，取其平均值。左心室質量指數（LVMI）根據Devereux式計算LVMI={0.8×1.04×［（IVST+LVPW+LVDD）3-LVDD3］+0.6}/體表面積（BSA）。BSA根據Stevenson計算：BSA=0.006 1×身高+0.012 8×體質量-0.152 9。

1.5 HbA1c變異性測量與定義 根據隨訪期間測量HbA1c值，每次HbA1c測量至少間隔3個月，計算HbA1c平均值；本研究HbA1c變異性主要為糖化血紅蛋白測量標準差（HbA1c-SD）、HbA1c變異系數（HbA1c-CV），HbA1c-CV為HbA1c-SD與HbA1c平均值的比值。

1.6 用藥情況及心功能分級 收集患者用藥情況，包括β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、他汀類降脂藥。心功能分級參照美國紐約心臟病學會（New York Heart Association，NYHA）的心功能分級方法。

1.7 統計學方法 采用SPSS 26.0及R程序包統計軟件進行統計學分析。用K-S檢驗進行連續變量的正態性檢驗，符合正態分布的連續變量用（x-±s）表示，不符合正態分布的連續變量用M（P25，P75）表示。符合正態分布的兩樣本均數比較采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的樣本資料比較采用非參數秩和檢驗；定性資料以例數及百分數表示，比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；選用單因素回歸中Plt;0.10的指標納入Cox回歸分析探究T2DM合并HFpEF發生AF的危險因素，計算風險比（HR）和95%置信區間（95%CI），并繪制隨訪期間新發AF風險的K-M生存曲線，生存率比較差異采用Log-rank檢驗；通過繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）評估HbA1c變異性指標對AF的預測效能；除特殊說明外，HbA1c變異性指標均以SD增量描述。以Plt;0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料比較 兩組患者年齡、HbA1c-SD、HbA1c-CV、Ccr、TG、LVEF、LAD、鈣通道拮抗劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、心功能分級比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；兩組患者性別、BMI、SBP、DBP、HbA1c平均值、NT-proBNP、Cr、UA、LDL-C、HDL-C、TC、LVDD、IVST、LVPW、LVMI、β受體阻滯劑、ACEI/ARB使用情況、他汀類降脂藥使用情況比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 HbA1c變異性對AF的影響 依據HbA1c變異性中位數分為低HbA1c變異性患者（HbA1c-SD≤0.34%，HbA1c-CV≤4.74%）和高HbA1c變異性患者（HbA1c-SDgt;0.34%，HbA1c-CVgt;4.74%）。繪制不同HbA1c-SD、HbA1c-CV患者新發AF的K-M生存曲線（圖1），并進行生存曲線比較，結果顯示，高HbA1c變異性患者新發AF發生率高，差異有統計學意義（PHbA1c-SDlt;0.001、PHbA1c-SD=0.004）。

以是否新發AF（賦值：是=1，否=0）為因變量，以年齡、性別（賦值：男=1，女=0）、BMI、SBP、DBP、HbA1c平均值、HbA1c-SD、HbA1c-CV、NT-proBNP、Cr、Ccr、UA、LDL-C、HDL-C、TG、TC、LVEF、LAD、LVDD、IVST、LVPW、LVMI、β受體激動劑（賦值：使用=1，未用=0）、鈣通道拮抗劑（賦值：使用=1，未用=0）、ACEI/ARB（賦值：使用=1，未用=0）、利尿劑（賦值：使用=1，未用=0）、醛固酮受體拮抗劑（賦值：使用=1，未用=0）、他汀類降脂藥（賦值：使用=1，未用=0）、心功能分級（賦值：心功能Ⅲ～Ⅳ級=1，心功能Ⅰ～Ⅱ級=0）為自變量（其余自變量以實測值代入）行單因素Cox回歸分析，結果顯示，HbA1c-SD、HbA1c-CV、年齡、UA、TG、LVEF、LAD、鈣通道拮抗劑、ACEI/ARB、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、心功能分級可能是T2DM合并HFpEF患者新發AF的影響因素（Plt;0.05），見表2。選擇單因素Cox回歸分析中Plt;0.10的變量納入多變量Cox回歸分析，以HbA1c-SD、HbA1c-CV為自變量，以年齡、Ccr、UA、TG、LVEF、LAD、鈣通道拮抗劑、ACEI/ARB、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、心功能分級為控制變量，結果顯示，HbA1c-SD〔B=0.789，SE=0.246，HR=2.22，95%CI（1.37，3.61），P=0.001〕、HbA1c-CV〔B=0.492，SE=0.247，HR=1.65，95%CI（1.01，2.67），P=0.001〕是T2DM合并HFpEF患者新發AF的獨立影響因素。

2.3 HbA1c變異性對AF的預測價值 繪制HbA1c變異性預測AF的ROC曲線，結果顯示，HbA1c-SD預測T2DM合并HFpEF發生AF的ROC曲線下面積（AUC）為0.784〔95%CI（0.713，0.855），P=0.001〕，最佳截斷值為0.36%，靈敏度為79.4%，特異度為73.1%。HbA1c-CV預測T2DM合并HFpEF發生AF的AUC為0.694〔95%CI（0.591，0.797），Plt;0.001〕，最佳截斷值為4.97%，靈敏度為73.5%，特異度為72.1%，見圖2。

3 討論

研究表明，T2DM患者HFpEF發生率較非糖尿病患者更高，預后更差，全因死亡率及再住院治療率更高［4］。相關流行病學統計資料提示，HFrEF主要病因為缺血性心臟病，而HFpEF主要病因為高血壓、糖尿病、腎功能不全、老齡等，這提示需要更加重視T2DM合并HFpEF人群，并采取積極有效的干預措施控制并發癥的出現。

大量研究發現，糖尿病新發AF的風險較非糖尿病患者更高［14-16］。目前有關波動性高血糖與AF之間的關系正在研究中，SIM等［17］研究發現，心臟外科手術圍術期高血糖波動是術后新發AF的危險因素。CLEMENT等［18］進一步研究發現，心臟外科手術術后24 h內血糖每升高10%，術后AF的發生率增加16%。在非手術糖尿病患者中，GU等［11］也觀察到與上述研究相似的結果。HbA1c是臨床反映糖尿病患者長期血糖控制水平最主要的檢測指標，本研究單因素Cox回歸分析結果提示，即使是較高的HbA1c，與T2DM合并HFpEF患者新發AF之間也無明顯統計學關聯（Pgt;0.05），而HbA1c變異性作為反映長期血糖波動的指標，在矯正多因素后，高HbA1c變異性增加T2DM合并HFpEF患者新發AF風險（Plt;0.05）。一項前瞻性隊列研究結果同樣表明，與常規控制組相比，強化降糖治療組將HbA1c嚴格控制在參考范圍，不僅沒有降低糖尿病心血管并發癥的發生風險，反而增加了患者的死亡風險［19］，提示在臨床中對于T2DM患者除了控制血糖達標以外，需要更加注意平穩降糖。

關于糖尿病與AF病理、生理機制研究已較充分［20］，然而關于血糖波動性與AF的相關機制研究較少。FLEISCHER等［21］通過分析87例T2DM患者，其中，以為期3 d的連續血糖動態檢測反映血糖變化，心率變異性以及心血管壓力反射反映心臟自主神經功能，結果發現，無論是在新診斷的T2DM患者或是在血糖控制較好的T2DM患者中，血糖波動顯著降低T2DM患者自主神經功能從而增加AF發生風險。也有研究發現，波動性高血糖與心血管系統相關的纖維化密切相關，血糖波動可能通過心肌纖維化介導的心房、心室重構增加AF發生風險［22］。CHEN等［23］還指出，血糖波動會影響大鼠心肌細胞ATP敏感K通道的表達，從而增加各種心律失常風險。兩項動物研究表明，血糖波動可能通過使糖尿病小鼠具有更高的心房電傳導時間、心房有效不應期離散度，以及更長的動作電位持續時間，增加房顫風險［24］。

ZAKKAR等［25］在心臟外科手術圍術期血糖波動情況與術后新發AF的關系研究中，將術前48 h最高、最低血糖的差值用來評估血糖波動性，得出了波動性高血糖增加術后AF風險的結論，但仍強調有術后AF引起患者血糖波動性升高的可能。本研究雖然為回顧性研究，但通過入組條件篩選，平均3.5年的隨訪時間，在一定程度上論證了長期血糖波動引起新發AF的關系，但仍存在回顧性分析中固有的選擇偏倚或因患者隨訪期間出現無癥狀AF而未被發現從而導致終點事件被低估的可能。此外，本研究數據主要來自單中心、小樣本研究，結論仍需大量多中心和臨床前瞻性研究論證；本研究收集的人群基線資料主要為入組時單一時間點基本資料，下階段可增加隨訪期間患者相關資料收集，觀察不同因素的動態變化，以建立多中心的隊列研究，使本研究的研究對象及結果更具有代表性。

綜上所述，高HbA1c變異性是T2DM合并HFpEF患者新發AF的獨立影響因素，HbA1c變異性作為反映糖尿病患者慢性血糖波動的指標，相較于短期內的血糖波動，可能更有助于臨床糖尿病患者長期管理策略的制訂。針對T2DM合并HFpEF患者，在控制血糖達標過程中，可以通過HbA1c變異性量化降糖速度，從而更加精準實施個體化降糖治療，進而降低此類患者AF的發生率。

作者貢獻：費思杰提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，并撰寫論文；張強負責對研究過程的質量控制和審查，全面協調文章進展；費思杰、劉方方、白璐負責數據收集與整理；費思杰、孫彩紅、信彩鳳負責對文章的修訂。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-03-20；修回日期：2023-04-26）

（本文編輯：毛亞敏）