阿茲夫定對新型冠狀病毒感染患者肝腎功能影響的研究

【摘要】 背景 阿茲夫定是中國新型冠狀病毒感染常用抗病毒藥物，但其對肝腎功能影響的研究極為匱乏。目的 探討新型冠狀病毒感染患者使用阿茲夫定后肝腎功能的變化，為腎功能不全患者安全使用阿茲夫定提供用藥參考。方法 回顧性連續納入某三甲綜合醫院 2022 - 12- 26—31 使用阿茲夫定治療新型冠狀病毒感染的住院患者，按估算腎小球濾過率（eGFR）水平將其分為正常組、輕度損傷組、中度損傷組、重度損傷組、終末期組，觀察各組患者使用阿茲夫定后肝腎生化指標〔丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、白蛋白、總膽紅素（TB），血肌酐（Scr）、eGFR〕變化；對eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者應用 D_FR =D_NL ×［1-F_k（1-K_f）］公式校正阿茲夫定維持劑量，按是否遵循此公式給藥將其分為校正組和未校正組，比較兩組患者肝腎功能生化指標變化。結果 336例使用阿茲夫定的患者中190例符合納入、排除標準，按eGFR水平分組后各組年齡、新型冠狀病毒感染嚴重程度、降鈣素原峰值、降壓藥、襻利尿藥及阿茲夫定維持劑量比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；用藥后發生ALT升高有73例（38.4%），其中升高1倍正常上限值以內的有68例（93.2%）；eGFR降低有58例（30.5%），其中下降至下一腎功能分級的有7例（12.1%）；無論腎損傷分級如何，使用常規劑量或校正劑量阿茲夫定后eGFR、ALT、AST、TB、ALP、白蛋白未見惡化（Pgt;0.05）；因中重度腎損傷患者使用阿茲夫定均進行劑量校正，未能比較此類人群若不校正劑量的安全性。結論 使用阿茲夫定易引起ALT升高、eGFR降低，但具有臨床意義的損傷分別為2.6%、3.7%；中重度腎損傷患者使用校正阿茲夫定劑量后，未見肝腎功能損傷加重，但此結論還需大樣本、多中心隨機對照研究確認。

【關鍵詞】 新型冠狀病毒感染；阿茲夫定；腎功能不全；肝功能；安全性

【中圖分類號】 R 563.12 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0117

【引用本文】 何梅，李薈，母立峰，等. 阿茲夫定對新型冠狀病毒感染患者肝腎功能影響的研究［J］. 中國全科醫

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Effect of Azovudine on Hepatic and Renal Function in Patients with COVID-19：a Case Series Study HE Mei1，2，

LI Hui 2，MU Lifeng1，YANG Ming1，2*

1. Department of Pharmacy，the Affiliated Hospital of North Sichan Medical College，Nanchong 637000，China

2. School of Pharmaceutical Sciences，North Sichan Medical College，Nanchong 637099，China

*Corresponding author：YANG Ming，Chief pharmacist；E-mail：358399101@qq.com

【Abstract】 Background Azovudine is a widely used antiviral drug for COVID-19 in China，but published trials on its effect on hepaticand renal function are extremely scarce. Objective To explore the changes of in hepatic and renal function in patients with COVID-19 infection after using Azovudine，so as to provide a reference for thesafe use of Azovudine in patients with renal insufficiency. Methods Inpatients ina tertiary general hospitalwho used Azovudine for COVID-19 from December 26，2022 to December 31，2022 were consecutively included in the retrospective study and divided into the normal group，mild injury group，moderate injury group，severe injury group，and end-stage groupaccording to estimated glomerularrate（eGFR） levels. The changes of biochemical parametersof liver and kidney including alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），alkaline phosphatase （ALP），albumin（ALB），total bilirubin（TB），serum creatinine（Scr），eGFR were observed in each group；the formula D_FR=D_NL×［1-F_k （1-K_f）］ was used to correct the maintenance dose of Azivudine in patients with eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1. The patients were divided into the corrected group and uncorrected group according to whether they were administered according to this formula，the biochemical parameters of liver and kidney were compared between the two groups. Results Among 322 patients who used Azovudine，190 patients met the inclusion and exclusion criteria. After grouping by the level of eGFR，there were statistically significant differences in the distribution of age，COVID-19 severity，peak procalcitonin（PCT）values，antihypertensive drugs，loop diuretics and Azovudine maintenance dose in each group（Plt;0.05）；there were 73 cases（38.4%） with elevated ALT level after Azovudine treatment，and 68 cases（93.2%） with elevated ALT level within one time of the upper normal limit；eGFR decreased in 58 cases（30.5%），of which 7 cases（12.1%） dropped to the next renal function grade；regardless of the grade of renal injury，there were no deterioration in eGFR，ALT，AST，TB，ALP and albumin after the use of conventional dose or corrected dose of Azivudine（Pgt;0.05）；because the patients with moderate and severe renal injury were dose-corrected with Azivudine，the safety of this population was not compared if the dose was not corrected. Conclusion The use of Azivudine is prone to cause the elevation of ALT level and the decrease of eGFR，but the injury with clinical significance is 2.6% and 3.7%，respectively；there was no aggravation of liver and kidney injury in patients with moderate and severe kidney injury after using the corrected dose of Azivudine，however，this conclusion needs to be confirmed in a multicenter randomized controlled study with a large sample.

【Key words】 COVID-19；Azvudine；Renal Insufficiency；Liver function；Security

阿茲夫定是我國自主研發的口服小分子抗病毒藥物，是首個新型核苷類輔助蛋白和逆轉錄酶抑制劑的雙靶點抗艾滋病病毒藥物［1］。2021-07-25經國家藥品監督管理局批準用于治療高病毒載量的成年艾滋病患者。在此之前，于2020年臨床開始進行阿茲夫定對新型冠狀病毒感染治療效果的探索，分別在中國、俄羅斯、巴西進行了Ⅲ期臨床試驗。研究顯示患者使用阿茲夫定5 mg/d后的第3、5、7天能明顯減少病毒載量，有效縮短臨床癥狀緩解時間［2］。2022-07-18經國家藥品監督管理局附條件批準用于成年普通型新型冠狀病毒感染患者的治療，并于同年8月9日增補納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》［3］。2023-01-06《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第十版）》正式將阿茲夫定納入新型冠狀病毒感染的治療中［4］，并進一步擴大了適應證范圍及明確限制使用人群：用于治療新型冠狀病毒感染的成年患者，中重度肝、腎功能損傷患者慎用。

阿茲夫定治療艾滋病的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗顯示，使用劑量為4 mg/d時，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高的發生率高達41.9%［5］。同時有研究顯示，新型冠狀病毒感染合并腎功能不全者與不伴腎功能不全者相比，有更高的死亡率和住院率（死亡率：9.4%gt;5.8%，住院率：41.5%gt;28.5%）［6］，但之前的阿茲夫定臨床研究排除了估算腎小球濾過率（eGFR）lt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者，故中重度腎功能不全患者如何安全使用阿茲夫定備受關注［7］。2023-01-05中國藥學服務與實踐專業委員會發布“阿茲夫定腎功能不全調整思考”，對慢性腎功能不全如何計算給藥劑量提出建議公式［8］，但還需臨床用藥數據進一步驗證。在2023-01-05之前，筆者所在三甲綜合醫院藥學會診已使用該腎功能不全用藥計算公式進行會診指導。本研究旨在快速評價阿茲夫定對肝腎功能的影響，嘗試探索腎功能不全患者使用阿茲夫定的方法，為后期臨床安全使用阿茲夫定提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性連續納入2022-12-26—31于川北醫學院附屬醫院住院，并開始使用阿茲夫定的新型冠狀病毒感染患者336例。

納入標準：（1）年齡≥18歲，性別不限；新型冠狀病毒感染診斷符合衛生健康委員會《新型冠狀病毒感染診療方案（第九版）》 ［3］；（2）入組前后48 h內采集的呼吸道樣本〔鼻咽、口咽、下呼吸道（如痰）〕，通過新型冠狀病毒核酸或抗原檢測陽性；（3）阿茲夫定連續使用時間≥2 d；（4）啟用阿茲夫定時距癥狀發作lt;14 d；（5）腎功能不全嚴重程度不限。

排除標準：（1）有吸收不良綜合征或其他影響胃腸道吸收的情況，需要全靜脈營養者；（2）孕婦或哺乳期婦女，或在研究期間和用藥結束后6個月內有可能妊娠的婦女；（3）正在接受其他抗病毒藥物治療者；（4）開始使用阿茲夫定前已行機械通氣或體外膜氧合（ECMO）的患者；（5）缺乏用藥前72 h內或用藥后至少1次的腎功能生化指標檢查者；（6）肝或腎移植者。

本研究已獲得川北醫學院附屬醫院藥物臨床試驗倫理委員會批準（批件號：2022-藥臨倫審-124），研究為回顧性且僅使用患者病歷數據，故獲批免知情同意。

1.2 阿茲夫定使用方法 患者均按照《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案（第九版）》［3］接受規范治療。使用阿茲夫定片（河南真實生物科技有限公司，國藥準字H20210036，批號221211、221209、221218）。阿茲夫定用法按臨床實際提取用藥數據。合并中重度腎功能不全〔eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕均按下列公式計算校正維持劑量［9］。

D_FR=D_NL×［1-F_k（1-K_f）］，其中，D_RF：腎衰竭患者的藥物劑量；D_NL：正常人藥物劑量；F_K：原型藥物經腎臟排泄的百分比；K_f：腎衰竭患者腎功能為正常腎功能的百分比，K_f=〖CL〗_RF/〖CL〗_NL，〖CL〗_RF為腎衰竭患者肌酐清除率，〖CL〗_NL為正常人肌酐清除率。

根據阿茲夫定藥品說明書，上述公式轉化為：

D_FR=5×［1-0.7×（1-K_f）］，按D_FR劑量給藥，口服1 d/次，療程最多14 d。

1.3 數據提取及處理 雙人獨立提取患者入院后的一般資料和實驗室檢查結果，如遇分歧，兩人討論后不能達成一致者，由上級醫師確定。提取的數據具體包括：年齡、性別、入組時新型冠狀病毒感染臨床分型［4］（輕型、中型、重型、危重型，對于新冠病毒感染合并細菌感染無法判定導致重型/危重型的病因是病毒或細菌的，本研究將其歸為新型冠狀病毒感染引起的重癥/危重癥）、既往疾病（慢性腎病、常規透析、病毒性肝炎）、住院期間降鈣素原峰值、阿茲夫定用法用量、合并使用藥物（指與阿茲夫定重疊使用≥3 d以上的藥物，包括糖皮質激素、托珠單抗或巴瑞替尼、他汀類、抗血小板藥、質子泵抑制劑、抗凝血藥、降壓藥、降糖藥、襻利尿藥、血管活性藥、益生菌、止瀉藥），阿茲夫定使用前后的肝腎功能檢驗指標：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TB），白蛋白（ALB），血肌酐（Scr）、eGFR。用藥后肝腎功能檢查時間：≤3 d、

4～7 d，8～14 d，gt;14 d 4個時間段，若區間內有反復測量值，取峰值數據。按eGFR水平將患者分為正常組〔gt;90 mL·min-1·（1.73m2）-1，n=61〕，輕度損傷組〔60～89 mL·min-1·（1.73m2）-1，n=48〕，中度損傷組〔30～59 mL·min-1·（1.73m2）-1，n=42〕，重度損傷組〔15～29 mL·min-1·（1.73m2）-1，n=11〕、終末期組〔lt;15 mL·min-1·（1.73m2）-1，或持續腎替代治療或慢性透析者，n=28〕。ALT、AST、ALP、TB升高1倍正常上限值（ULN）以上認為有臨床意義的肝損傷，Scr升高30%、eGFR下降至下一級腎功能損傷組為有臨床意義的腎損害［5］。

1.4 統計學方法 運用R軟件進行數據分析，使用Graphpad Prism 8.0進行繪圖。符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態分布的計量資料以〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用非參數檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入患者基本特征 剔除阿茲夫定連續使用時間lt;2 d的11例，應用阿茲夫定距癥狀發作gt;14 d的34例，用藥前已行機械通氣的7例，同時并用其他抗病毒藥的3例，缺乏用藥前72 h內或用藥后至少1次的腎功能生化指標檢查者91例，最終納入患者190例。正常組、輕度損傷組、中度損傷組、重度損傷組、終末期組5組性別、癥狀發作時間、阿茲夫定啟用距發病≤5 d、阿茲夫定使用療程、合并用藥（除抗凝血藥、降壓藥、襻利尿藥外）比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。5組年齡、新型冠狀病毒感染嚴重程度、慢性腎病史比例、常規透析比例、降鈣素原峰值、阿茲夫定維持劑量、抗凝血藥、降壓藥、襻利尿藥使用比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。輕度損傷組年齡高于腎功能正常組，差異有統計學意義（Plt;0.001）；中度損傷組、重度損傷組、終末期組新型冠狀病毒感染嚴重程度高于正常組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；中度損傷組慢性腎病史比例高于正常組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；終末期組常規透析高于正常組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；重度損傷組、終末期組降鈣素原峰值高于正常組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；輕度損傷組、中度損傷組、重度損傷組、終末期組阿茲夫定維持劑量均小于正常組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；輕度損傷組使用抗凝血藥比例，終末期組使用降壓藥比例、中度損傷組和重度損傷組使用襻利尿藥比例高于正常組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。本研究缺乏中重度腎功能不全使用阿茲夫定5 mg/d的數據，均使用調整劑量，詳見表1。

2.2 阿茲夫定使用后ALT和eGFR變化的定性描述 190例患者用藥后73例（38.4%）發生ALT升高，其中升高1倍ULN以內的有68例（35.8%），升高2倍ULN以上的僅2例（1.0%）且絕對值lt;200 U/L，因肝酶升高停阿茲夫定的有3例。3例用藥前ALTgt;500 U/L者在并用保肝藥的基礎上使用阿茲夫定未見ALT繼續升高。

用藥后eGFR降低的有58例（30.5%），下降至下一腎功能分級7例（3.7%）。因eGFR下降停用阿茲夫定的有9例，停藥1周后8例恢復至基線水平。見表2。

2.3 不同腎功能患者使用阿茲夫定后肝腎功能生化指標的變化 正常組使用阿茲夫定后eGFR、ALT、AST、ALP與用藥前相比，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；TB、ALB較用藥前下降，差異有統計學意義（Plt;0.05）。輕度損傷組使用阿茲夫定后eGFR、ALT、ALP、TB與用藥前相比，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；AST、ALB較用藥前下降，差異有統計學意義（Plt;0.05）。中度損傷組使用阿茲夫定后eGFR較用藥前升高，AST、ALB較用藥前下降，差異有統計學意義（Plt;0.05）；ALT、ALP、TB與用藥前相比，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。使用阿茲夫定后重度損傷組eGFR、ALT、AST、ALP、TB，ALB較用藥前相比，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。使用阿茲夫定后終末期組eGFR較用藥前升高，差異有統計學意義（P=0.03）；ALT、AST、ALP、TB，ALB較前比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見圖1。

3 討論

急性腎功能不全是新型冠狀病毒感染的常見并發癥［10］，慢性腎功能不全也是重癥新型冠狀病毒感染的高危因素［11］，故在臨床實踐中，腎功能不全患者使用抗病毒治療并非罕見。截至2023-01-17，奈瑪特韋/利托那韋仍是新型冠狀病毒感染抗病毒治療的一線方案［12］，但因其高昂的價格和可獲得性的局限，較多患者在國內接受阿茲夫定治療。阿茲夫定原型經尿排泄預計達70%以上［13］，腎功能的變化勢必引起阿茲夫定藥動學參數變化。合并急慢性腎損傷患者由于腎小球濾過率降低，使用阿茲夫定后藥物排泄速度減慢。尤其當eGFRlt;30 mL·min-1·（1.73 m2）-1時，血漿藥物t1/2隨其降低而顯著延長［9］，推測此時使用阿茲夫定更易引起藥物蓄積。然而，阿茲夫定治療新型冠狀病毒感染的3期臨床試驗并未納入中重度腎功能不全患者。

本研究中190例患者完成阿茲夫定用藥前后肝腎功能評價，發生ALT升高的概率高達38.4%（73/190），其中升高1倍ULN以內的有68例（93.2%），可見大部分ALT升高無臨床意義，這與阿茲夫定說明書中ALT升高的概率、嚴重程度主要為1級相似［14］。本研究未發現ALT升高5倍ULN以上者，共5例（2.6%）ALT升高1倍ULN以上，未發現阿茲夫定引起嚴重肝損傷不良反應，且3例用藥前ALTgt;500 U/L者在并用保肝藥的基礎上使用阿茲夫定未見ALT繼續升高，提示中重度肝損傷患者使用阿茲夫定可能不會加重肝酶升高，但因研究樣本量太小無法準確評估。

關于阿茲夫定使用后腎功能影響的研究極為匱乏，本研究發現用藥后eGFR降低的有30.5%（58/190），多為輕度下降，下降至下一腎功能分級的有7例（3.7%），停藥1周后多恢復至基線水平。差異性檢驗顯示腎功能正常和輕度損傷人群使用常規劑量阿茲夫定、中重度腎功能不全人群使用校正劑量阿茲夫定后，肝腎生化指標的變化無顯著差異，提示中重度腎功能不全人群按公式劑量使用阿茲夫定未加重肝腎損傷。甚至在腎功能中度損傷、重度損傷和透析患者中，用藥后eGFR還有改善，當然，這可能與新型冠狀病毒感染好轉可能有關聯，還需進一步相關性分析。

需要強調的是，本研究使用阿茲夫定前重癥、危重癥的比例為14.7%、5.3%，這與真實世界中重癥、危重癥發生率有明顯區別。一方面是因為本研究針對住院患者（無癥狀、輕癥的患者一般不會住院）；另一方面是因為本研究地點為省級綜合教學醫院，該院以接診疑難重癥或轉診患者為主；最后，對新型冠狀病毒感染合并細菌感染無法判定導致重型/危重型的病因是病毒或細菌的，本研究將其歸為新型冠狀病毒感染引起的重癥/危重癥，故重癥比例相對較高。本研究也并非針對全體新型冠狀病毒感染人群做流行病學調查，讀者萬不可將本研究重癥發生率解讀為真實世界中新型冠狀病毒感染的重癥率。

本研究的局限性：（1）本研究未對校正阿茲夫定劑量后的治療有效性進行評價，且納入患者使用阿茲夫定多在距癥狀發作5 d后，后期將繼續深入研究療效與安全性。（2）本試驗為非隨機對照試驗，影響肝腎功能的因素眾多如合并重癥感染、嚴重心力衰竭、未控制理想的風濕免疫性疾病等，均可能影響結論的可靠性。（3）在中度、重度、終末期腎功能人群中阿茲夫定劑量未進行校正的僅5例且均在3 d內進行劑量調整。故本研究缺乏中重度腎功能不全使用阿茲夫定5 mg/d的數據，僅有校正劑量的病例，無法完成對未校正劑量組和校正劑量組進行肝腎功能安全性的對比評估。（4）納入樣本量小，且為單中心研究，尚需要更大樣本的研究驗證本文結論。（5）未進行血藥濃度監測，藥物相互作用無法評估。（6）因為研究時間緊急，后期還需持續關注阿茲夫定對肝腎功能的長期影響。盡管存在以上局限，本研究發現，使用阿茲夫定易引起ALT升高（38.4%）、eGFR降低（30.5%），但具有臨床意義的分別為2.6%、3.7%；中重度腎功能不全患者使用校正劑量的阿茲夫定后，與腎功能正常或輕度損傷者相比，可能并未加重肝腎功能不全風險。該結論還需多中心、大樣本、長期隨訪的前瞻性研究進一步驗證。

作者貢獻：何梅、楊明進行研究設計與撰寫論文；李薈、母立峰負責資料收集整理與數據統計分析；楊明進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-01-11；修回日期：2023-03-14）

（本文編輯：崔莎）