固體制劑生產用純化水的改造及應用探討

摘 要：基于《中國藥典》與GMP相關要求，探討純化水改造新思路。通過對原有純化水制備系統的改造，解決以往使用過程中存在的待改進的問題。相比于更換整套純化水制備系統，能更好地節約時間成本，并且降低改造費用。

關鍵詞：純化水制備系統；改造方案；設備布局；系統驗證

中圖分類號：TQ469" " 文獻標志碼：A" " 文章編號：1671-0797（2023）18-0054-05

DOI：10.19514/j.cnki.cn32-1628/tm.2023.18.014

0" " 引言

工藝用水主要分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。工藝用水的制備根本目的是控制生產過程中的顆粒物負荷與微生物負荷。工藝用水的常用水質指標有物理指標和化學指標[1]。

我司生產藥品劑型主要包括固體（片劑、膠囊劑、顆粒劑）和口服糖漿，劑型決定了我司工藝用水主要涉及飲用水和純化水。純化水日常監測項目中，物理指標主要有：性狀（臭、味、色澤）、電導率、不揮發物等；化學指標主要有：酸堿度、氯、硝酸鹽、亞硝酸鹽、總有機碳、內毒素、微生物限度、化學需氧量等。

純化水在生產中可參與整個固體制劑和口服糖漿劑生產過程，可作為溶劑、配料、實驗用水、器具清洗用水等，可見純化水是非常重要的公用系統。我司采用的純化水制備工藝是兩級反滲透，具體工藝流程為：原水→原水加壓泵→多介質過濾器→活性炭過濾器→軟水器→保安過濾器→一級反滲透→pH調節→中間水箱→二級反滲透→純化水箱→純水泵→微孔過濾器→紫外燈殺菌器→各用水點。

1" " 純化水制備系統簡介

純化水系統是一個非常關鍵的公用系統，在GMP整個管理中有著舉足輕重的意義。純化水制備工藝主要有兩種方式：兩級反滲透和一級反滲透+

EDI。反滲透是指在濃度高的一側加一定壓力，使水從濃度高的一側向濃度低的一側流動。EDI又稱連續電子除鹽，它將電滲析技術和離子交換技術結合，在電場的作用下，使離子定向遷移，達到水深度凈化除鹽的目的。

反滲透+EDI組合制純化水，水質更好、設備緊湊、無酸堿污染，但EDI設備投入大；兩級反滲透系統組裝簡便，運行費用低，技術成熟穩定。結合實際情況，我司采用兩級反滲透的制備工藝，排列型式為“7+4”模式。即一級反滲透采用7根海德能RO膜，二級反滲透采用4根海德能RO膜，每小時純水產水量為1 t。中間水箱和純化水箱均為SUS304不銹鋼材質的1 t儲罐。該套系統于2007年投入使用至今，日常維護到位，整體運行狀況良好，純化水質符合內控標準，產水量和儲水量均可滿足日常藥品生產需求。

2" " 改造背景

近年來，我司口服糖漿銷售訂單逐年增加，原糖漿配制罐容積為400 L，根據銷售訂單需求，將400 L配制罐更換成1 000 L。生產安排時，在完成配制后會立即對罐體和潔凈室清場，緊接著進行后續批次產品的配制工序。這樣的連續生產可以有效增加產量，但對純化水需求量增大很多。現有純化水儲水量和制備產水量無法保障改造后的生產需求純水用量。

綜合考慮費用投入、實際用水需求和改造工期等因素，決定增大純化水儲水量，預留足夠緩沖時間，制備產水量不作大的改動，通過增加周轉循環儲水量來滿足瞬時用水量大的需求。

既已落實改造計劃，則對以往制備系統中需改進的部位均進行改造，確保系統持續滿足最新版GMP的要求和質量管理理念。

現將需改進的問題匯總如下：

1）儲水罐容積不足。純化水用量高峰時段，系統產水和存水量不能正常供應各使用點使用。

2）RO膜殼體老化。RO膜殼體采用不銹鋼材質、一殼一芯的安裝形式，兩側封頭已明顯老化，密封性能下降。

3）制備系統支架腐蝕現象。反滲透設備支架為鍍鋅方管材質，已有腐蝕現象，不符合衛生潔凈要求。

4）微孔過濾器。在純化水儲罐和紫外燈滅菌器之間安裝0.22 μm微孔過濾器，是多年之前的常規安裝方式，但近年來質量管理理念已進一步提升，考慮問題更加全面。若不能及時對微孔過濾器進行清潔、消毒或更換，很容易造成純化水的二次污染。

5）制備系統配管布局凌亂。各介質流向不能做到清晰明了。

6）回水總管無流量傳感器。未安裝流量傳感器，不能反映管道內純化水流量及流速參數信息，不能對系統進行實時動態監測。

7）電氣控制老化。反滲透裝置中電控箱內各電子元件使用年限太久，明顯老化且配置略低，自動化程度低，不能更好地服務于系統運行。

8）清洗水箱尺寸結構不合理。化學清洗水箱容積有500 L，配置偏大，占用純化水站室內空間，使用時無須這么大的容積；并且水箱為平底，無排污閥門，使用不便利。

9）系統無在線電導率傳感器。在系統上未安裝在線電導率傳感器，不能實時監測重要點位的電導率，水質情況反映不及時。

10）普通呼吸器。呼吸器的主要作用是隔絕外界顆粒物和微生物對罐內水質的影響，一般孔徑為0.22 μm，材質為四氟乙烯PTFE。我司一級儲水罐和二級儲水罐安裝普通呼吸器，存在一定的質量風險。

改造前純化水工藝流程如圖1所示。

3" " 改造方案

結合純化水實際需求情況和制備系統待進一步升級改造的多方面因素，制訂了純化水的改造方案。

1）增加儲水罐容積。為了滿足最大峰值的用量要求，根據批生產用水量、純化水產水量等因素計算得出將儲水箱容積增大至2 t即可，可作為用水高峰期間的緩沖調節。原有1 t純水儲罐仍舊利用，并排增加同樣規格（罐體高度、罐底、直徑、容積等參數）的1 t純水儲罐，總儲水容積可達2 t。通過這種方式增加儲水容積的優勢有：可縮短改造工期，成本比更換成2 t儲罐更加低，可有效分散儲水后的罐體對樓層承載負荷（樓層為20世紀80年代預制板），罐體高度適宜等。后期調試時，需要將兩個罐體的進出水流量調整一致，確保兩個罐體動態容積基本相同，便于日常使用和質量管理。

2）RO膜殼體更換。將RO膜殼體更換成玻璃鋼材質、一殼兩芯安裝方式。原RO膜共有11根，一級RO膜和二級RO膜采用7：4排列方式，如圖2所示。本次改造采用6根玻璃鋼殼體，即有12根RO膜，其中一級反滲透4個玻璃鋼殼體計8根RO膜，二級反滲透2個玻璃鋼殼體計4根RO膜。一級RO膜采用2：1：1結構排列，二級RO膜采用1：1結構排列，如圖3所示。即：原水通過立式高壓泵輸送至1#和2#RO殼體，產生淡水進入一級水儲罐；1#和2#產生濃水進入3#殼體，產生淡水進入一級水儲罐；3#濃水進入4#殼體，產生淡水進入一級水儲罐；4#產生的濃水排入污水管道不再回收利用；通過立式高壓泵將一級儲罐內水輸送至5#RO殼體，產生淡水進入純化水儲罐；5#濃水進入6#殼體，產生淡水進入純化水儲罐；6#濃水排入原水箱，后續再過濾回收利用。通過RO膜排列方式改變，一級RO膜產水率可從之前的50%提高至75%，二級RO膜產水率可從之前的75%提高至85%。

3）制備系統支架更換。支架采用SUS304不銹鋼材質加工制作，再將RO膜殼體、管道、高壓泵、儀表、操作面板等附屬件固定依附其上。

4）取消微孔過濾器。隨著質量管理理念進一步提升，考慮問題更加全面，純化水儲罐和紫外燈滅菌器之間原安裝0.22 μm微孔過濾器，如日常運維時不能及時對其進行清潔、消毒或更換，很容易造成純化水的二次污染，增加質量風險，故拆除微孔過濾器，無須配置。

5）制備系統配管優化。純化水站室內空間有限，對各設施擺放位置及管道連接進行優化調整，確保空間合理利用，便于日常操作生產。依據中國GMP（2010版）第五章第六節第九十八條“管道的設計和安裝應當避免死角、盲管”[2]，焊接符合潔凈管道焊接標準和檢驗標準。對各管道內介質和流向標志清晰。

6）回水總管增加流量傳感器。安裝于回水總管末端，監測回水管道流速，正常情況下末端回水流速應不低于1 m/s，確保純化水系統水循環處于湍流狀態，可防止生物膜的形成。若流速過高，則會產生振顫現象；回水流速控制在1～2 m/s為最佳。設置流量傳感器監測到的流速低于1 m/s時發出報警，操作人員及時檢查用水點情況并采取對應解決措施。

7）電氣控制升級。反滲透裝置中電控箱內各電子元件更新，增加“自動”和“手動”多種模式切換功能。依據中國GMP（2010版）第五章第六節第一百條“應當對制藥用水的水質進行定期監測”[2]，增加在線測溫功能、在線pH監測功能；增加罐內純化水量監測功能等。

8）清洗水箱更換。考慮到清洗水箱使用需求和空間限制，將清洗水箱更換成200 L錐形底的PP材質水箱，底部設有排污閥。

9）增加在線電導率傳感器。在純水制備系統上增加5個點位的在線電導率傳感器，分別為原水箱內、一級RO膜產水、二級RO膜產水、兩個純化水儲罐。同時在二級反滲透出水點位的電導率傳感器上配套安裝電磁閥，設置電導率值高于2 μS/cm時，旁通閥門自動打開，產水自動排污，不進入純化水儲罐，確保進入純化水儲罐的水質滿足內控質量標準。

10）采用電加熱呼吸器。日常純化水系統運行時，會定期進行純化水系統巴氏消毒，采用電加熱夾套式呼吸器，并設有自排口，可保持呼吸器干爽，避免冷凝水集聚在濾膜上堵塞呼吸器，并且可避免呼吸器微生物超標的風險。

改造后純化水工藝流程如圖4所示。

結合制水系統發展趨勢和改造時間、費用等成本，綜合考慮確定該改造方案，符合我司實際情況，并能較好滿足改造前各項需求。

純化水制備系統是制藥廠公用系統中較重要的組成部分，本次改造中也同步對純化水系統進行了保養，比如更換石英砂、活性炭、陽樹脂、保安過濾器濾芯等。運行前，對整個系統進行了酸洗鈍化和巴氏消毒等工序，確保產水和分配系統環節符合質量標準。

經改造或重大維修的設備應該進行再確認，因此，對改造后的純化水系統進行安裝確認、運行確認和性能確認等驗證工作，通過驗證判斷設備能否持續生產符合質量標準的純化水，能否供應得上生產用水量，能否保證分配系統有效輸送和儲存純化水等。純化水系統驗收周期較長，若水質符合《中國藥典》和內控標準，可在出階段性驗證報告后進行生產活動，后期驗證工作持續進行。

4" " 結束語

純化水系統制備工藝有多種方式、多種組合，企業選擇適合的制備工藝，既能保證產水水質符合質量標準，也能達到降本增效且環保的目的。

盡管我國的制藥生產設備及技術發展已經比較成熟，但企業考慮到資金投入成本、改造時間成本，仍會想盡量利用原有設備主機。在這一前提下，為保證設備持續符合法律法規和生產工藝的要求，就需要企業的技術人員量身定制出合理的改造方案，使設備更好地為藥品生產提供保障，這也使得企業和整個行業對相關從業人員提出了更高的要求、更多的期盼。

[參考文獻]

[1] 何國強.制藥流體工藝實施手冊[M].北京：化學工業出版社，2013.

[2] 藥品生產質量管理規范（2010年修訂）：衛生部令第79號[A].

收稿日期：2023-05-31

作者簡介：曹程（1986—），男，江蘇鹽城人，工程師，研究方向：制藥設備技術管理運維。