心血管外介入治療裝置的研究進展

汪美玲，周曉輝

中國藥科大學 基礎醫學與臨床藥學學院，江蘇 南京 210009

引言

心血管疾病包括心臟或循環系統的所有疾病，例如，家族性高膽固醇血癥、心肌病、先天性心臟病、胸主動脈瘤、冠狀動脈疾病和心力衰竭等[1]。心力衰竭是各種心血管疾病的終末期階段，而對于晚期心力衰竭的患者，心臟移植是最為有效的治療方式，但目前捐贈心臟的數量有限，使得許多晚期心衰患者在等待心臟源的時候死亡[2-4]。因此，開發新技術和探尋新方法對治療晚期心力衰竭具有重要意義。

目前，心血管疾病的介入治療已經得到越來廣泛的應用，尤其在心血管疾病方面提供了一種創傷小、手術風險低、療效明顯的治療方法，給患者帶來了新希望[5]。介入治療根據是否與血液接觸分為血管介入治療和非血管介入治療，血管介入治療以血管腔內操作為主，其使用器械與血液及血管內皮直接接觸，這種方法會導致術后并發癥較多，且該方法的術中操作空間較局限，導致手術操作本身、相關器械以及診療效果的可擴展程度均較小。血管介入心臟病學已廣泛應用于臨床，主要包括經皮冠狀動脈腔內成形術、經皮冠狀動脈介入治療和心室輔助裝置等。與血液接觸的固有特性使該類裝置面臨出血、感染、膿毒癥、右心衰竭、主動脈瓣關閉不全等問題，限制了它們在臨床上的應用[6]。外介入治療即非血管介入治療，是直接將特殊的裝置放置于臟器外膜處，不與循環系統相接觸，進而不與機體的血液和體液相接觸，對疾病的狀態進行干預治療的一種方法，同時在臟器處進行原位的治療和監測等，具有此類結構的裝置又稱為第二體腔裝置。正處于臨床試驗階段的心室輔助裝置和心臟貼片是外介入治療的形式，給心血管疾病的患者帶來了希望。目前，外介入治療已在心血管、胃食道反流等疾病中發揮作用，取得了良好的治療效果。研究表明，外介入治療在心血管疾病方面取得了重大突破，能夠避免血管介入治療的感染率高和出血等不良作用，如直接心室輔助裝置和第二體腔裝置[7]。本文旨在簡要闡述外介入治療裝置的基本理論，以及目前取得的主要研究成果，同時分析外介入治療裝置的未來發展趨勢，以期為此類裝置的進一步研發和臨床轉化提供參考。

1 直接心室輔助裝置

為避免與血液直接接觸和提供雙心室支持，臨床開發了直接心室輔助裝置，其是包裹在心外膜表面的一個袖套樣結構，通過限制心室的擴大來抑制進行性心室重構，或者通過輔助泵血、改變心室或主動脈內的壓力來產生臨床效果。近年來，直接心室輔助裝置不斷發展，最初的設想為通過機械壓力束縛心臟，從而抑制心衰時心臟的病理性重構，改善心功能。為改善被動的心室限制，加入一個泵的結構，通過氣體或者液體，主動為心臟提供支持力，改善泵血功能。最早的直接心室輔助裝置是由Acorn 公司研發的一種被動的合成生物材料構成的心室約束裝置，與心外膜表面相接觸，緩解心室的不良重構，在動物和臨床試驗中，發現能夠改善擴張性心肌病和心力衰竭患者的生活質量[8]。在這個基礎上，Anstadt 等[9]研發出Anstadt cup，于1965 年首次應用于臨床，它能夠通過外部輸入的正、負氣動力，使衰竭、停搏的心臟迅速恢復射血能力，改善心臟的血流動力，不僅壓縮心室產生收縮，而且能夠輔助舒張心室來增強充盈。而由ABIOMED 公司設計和制造的Abio Booster與Anstadt cup 一樣均為心包裝置，但前者是一種可充氣的袖帶，形狀上符合自然心臟的形狀，填充的氣體可實現與心臟的同步收縮與擴張[10]。國內鄔順捷等[11]設計了一種氣動的直接心室輔助裝置，由醫用硅膠制成，采用剛性外殼，內膜由兩個腔體構成，可以對左右心室選擇性擠壓。除了通過被動和主動的限制心室重構，改善心臟的血流動力學功能，2016 年，一種由銀納米線聚合物（LE-AgNW/SBS）組成的彈性傳導電極的心外膜網，從電生理上改善了嚙齒動物心肌梗死模型的心臟泵血功能，它是包裹在心外膜表面的網狀結構，能夠與心臟表面貼合，同時能夠同步電刺激，改善心臟的收縮功能，不妨礙心室的舒張[12]。

隨著軟機器人領域的不斷拓展，其材料、結構和軟件的迅猛發展，在生物醫學領域應用越來越廣泛，利用工程組織肌肉和生物材料對于組織的損傷小的特點，更能適應生物學環境。2017 年，哈佛大學的Roche 等[13]研發了一種軟式機器人（Soft robotic sleeve），模仿哺乳動物心臟外層兩個肌肉層的方向，放置在受損心臟周圍。除了實現與心臟的同步搏動外，還能夠監測和記錄一些生理性能參數如心率、肺動脈壓和血流速率等[14]。該裝置提供了一個多功能平臺來操縱心臟的機械環境，達到心臟康復的目的[15]。

最近，一種處于臨床前開發階段的雙心室輔助裝置Corlnnova，提供了更安全、更有效、更有針對性的設備，由薄膜聚氨酯氣囊組成的Corlnnova 裝置位于心包內，圍繞在兩個心室旁，在心臟收縮期間提供與心臟運動一致的心外膜壓縮，可以恢復心臟的血流動力學和運動學[16]。Adjucor beat 裝置與其類似，均為基于患者心室尺寸定制的特殊解剖結構產品，套于心臟的周圍，避免與血液的接觸，同時通過給予心臟收縮力，與心臟自然的節奏同步，增強泵血功能[17-18]。

2 第二體腔裝置

目前，有研究者提出對于心力衰竭的治療不應僅局限于單一的物理支持泵血作用或者藥理生物學效應，對于機械輔助治療應達到聯合治療的目的。心外膜與胸腔內其他臟器之間存在巨大的潛在腔隙。以心外膜為靶器官的“外介入”診療策略，即通過在體表與心外膜之間建立腔道，構建出一個既存在于機體之內，又貼附于心臟之外，并連通機體內外的人造獨立空腔結構，又稱為第二體腔結構，這樣的結構能夠將生理探測器、壓力傳感器和藥物置于其中，從而一體化、多模式地實現以下功能：① 心臟生理生化監測；② 物理支持及約束的作用；③ 輸送各種藥物、細胞和生物制劑等，實現心外膜的局部給藥功能。具有這種結構的裝置，對于晚期心力衰竭能產生綜合治療的效果，提供物理支持、生物學效應和監測作用，是一種更有治療性的裝置，為心室輔助裝置的發展提供了一種新的選擇。

2.1 心臟貼片

近年來，心外膜在心血管疾病病理過程中的作用受到越來越多的關注。當心臟發生病變時，心外膜可能發生一些變化，在心臟的修復和再生中起重要作用[19]。心臟貼片是從心外膜層面直接對心臟進行干預的一種外介入治療方法，它是附著在心外膜表面以修復心肌梗死引起的心肌損傷的工程化材料和結構，由治療性成分和基質支架兩部分組成。心臟貼片的治療性成分從細胞（如間充質干細胞和人類多能干細胞）到生物活性分子(包括生長因子、microRNA 和細胞外分泌體）。理想的心臟貼片有以下特點：① 具有良好的生物相容性、適宜的粘附性；② 具有一定的細胞外基質微環境；③ 具有復層結構；④ 具備一定的力學性能等[20]。

一種結合心臟基質細胞的微針貼片，在宿主心肌和治療性心臟來源的干細胞/基質細胞（Corneal Stromal Cells，CSCs）之間建立“通道”。這些“通道”允許CSCs 分泌的再生因子釋放到受損的心肌中，以促進心臟修復，用于治療急性心肌梗死后的心臟再生[21]。通常，生物組織工程貼片可以分為基于支架和無支架兩類，許多支架是由天然生物材料（如膠原蛋白、纖維蛋白和藻酸鹽）、天然基質膠或脫細胞心臟基質以及合成聚合物制成的[22]。借助于工程生物材料，與細胞或者藥物聯合使用，心臟貼片為嚴重的心肌梗死和心臟衰竭提供了潛在的治療方法[23]，它可以作為一種藥物的儲存庫，起到緩慢、重復給藥的效果，對心力衰竭起到生物學效應的治療[24]，同時無細胞負載的心臟貼片可以提供物理壓力，改善心臟泵血功能。心臟貼片對心血管疾病具有顯著的治療效果，如減少梗死面積。盡管在心血管疾病的應用中有重要的前景，但其開創性手術的損傷值得進一步改善。

2.2 心外膜裝置

心外膜裝置是指植入心外膜表面，提供心臟機械刺激和生物學治療作用的一類裝置，這類裝置與上述裝置的不同在于提供綜合治療的同時，還能實現重復遞送給藥，對損害的心肌產生持續治療的作用[25]。一種名為Therepi 的治療性心外膜裝置，是一種可植入的儲存庫系統，該裝置能夠通過連接到皮下端口的基于聚合物的儲液器將小分子、大分子和細胞持續和重復地直接給藥到心外膜。在心肌梗死嚙齒動物模型中發現，與單次注射細胞和不注射細胞相比，使用心外膜儲存器在4 周內重復給藥細胞改善了心臟的功能并抑制了心室重構[26]。

PerMed 是上海交通大學與東華大學聯合研發的一種可灌注的多功能心外膜裝置，由生物降解的彈性貼片（Biodegradable Elastic Patch，BEP）、可滲透分層微通道網絡（Permeable Hierarchical Microchannel Network，PHMs）和輸送系統組裝而成。BEP 表現出仿生的彈性和強度，為薄弱的心室壁提供有效的機械信號。仿生血管樣PHMs 具有層次化的框架、相互連接的微通道和可滲透的壁，可以用作治療試劑的儲存庫，包括藥物、基因和生長因子，以實現治療藥物的緩釋。互補性設計在組織修復方面產生了全面的協同效應，從而能夠實現心臟局部精準的治療[27]。該裝置具有以下幾個特點：① 生物相容性和生物可降解性；② 促進血管再生的生物學效應；③ 局部精準給藥作用[28]。

主動性液壓心室貼附支持給藥系統（Active Hydraulic Ventricular Attaching Support System，ASD）是一種完全固定在心外膜上的獨立腔體結構，其主體結構是由生物相容性較好的柔性材料硅膠或者光固化中性樹脂構成，為中空管道相互連通的網格樣套袖結構，但是外壁（胸壁接觸部分）的硬度大于內壁（貼合于心外膜的部分）的硬度，確保內部膨脹壓力填充時產生與心臟正常收縮方向一致的力[29]。ASD 裝置還有一個流入和流出端，與其連接的擴展管的兩端在皮下延伸至體外，能與給藥系統或者泵系統相連接，同時ASD 的內部存在吸盤樣的結構，置于每個縱橫相交之處，能夠貼附于心臟的表面，直接將藥物輸送到心外膜表面，治療心力衰竭[30-32]。

2.3 心臟供氧裝置

光合作用已被探索為氧替代的來源，可用于恢復心肌組織因冠狀動脈缺血和缺氧引起的急性缺血。近年來，研究人員在心肌中注射了細長聚球藻，通過光合作用，它具有增強細胞代謝、增加急性心肌梗死期間心肌組織氧合以及增強心室功能的作用；此外，還發現它對大鼠無毒、無致病性。這項研究證明了使用藍藻向心肌供氧的可行性，并為心肌梗死的治療帶來了新思路[33]。除了藍藻治療外，另一種很有前途的方法是使用3D 組織工程支架、氧釋放材料和心臟組織工程，以形成放置在心臟表面的供氧系統。作為心肌梗死外介入治療的一種潛在策略，它可以持續可控地為心肌細胞提供氧氣。一種含有碳納米管的導電非桑蠶絲3D 生物打印心臟貼片，結合了氧釋放微球，除了為心肌細胞提供機械傳導效應和促進心血管形成外，它還可以在植入部位釋放氧以保持心肌細胞的活力[34]。該心臟貼片通過免疫調節電位恢復心室壁結構和功能。心臟氧療法雖然尚未實現臨床轉化，但為光合生物技術提供了潛在的醫學應用方向。

3 總結與展望

受益于生物細胞工程、材料學科和介入學科的發展，從單一功能治療的直接心室輔助裝置到強調一體化多功能綜合治療的第二體腔裝置，心血管疾病的外介入治療在臨床前研究中取得了巨大成就。針對心血管疾病的外介入治療裝置的開發，是一個多領域關聯的技術工程。在材料學科和生物細胞工程方面，由于其直接植入心臟表面，對材料及工藝要求較高。所選的材料需要具備生物相容性、柔性和韌性等，這樣植入后能夠避免炎癥反應和免疫排斥反應，在安全性上實現臨床轉化的可能。同時在與細胞治療相結合方面，可以選擇滿足細胞生長和儲存細胞的材料，能提高細胞的生存率和保留率。在介入學科方面，通過3D 打印技術，這類裝置的微創植入方式將能有效減少開胸手術對人體引起的大創傷性損害，同時減少感染的風險。

目前這類裝置已實現物理心室貼附支持、固定與塑形作用和生物性效應治療兩個方面，未來將實現與監測方面結合的綜合治療裝置，以及直接在心臟外膜測量外膜心電圖和壓力壓強值、組織酸堿度等重要生命指標。隨著傳感器芯片技術越來越成熟，外介入裝置將有望實現集監測心臟各類參數、機械刺激和生物藥理效應3 種功能于一體。目前，心臟外介入治療裝置在臨床前研究取得的重大突破，其前景值得期待。未來進一步結合醫學、材料學、介入治療學和力學將實現這類裝置的臨床轉化，以為心血管疾病的患者帶來新希望。