名中醫王瑞平“期證相合”理論在肺癌術后研究腫瘤微環境經驗

寧永波,王雅興,陳香穎,陳嘉齊,吳存恩,王瑞平

(南京中醫藥大學附屬醫院腫瘤內科,江蘇 南京 210004)

據統計,2020年全球185個國家因癌癥死亡的患者中,肺癌仍然是癌癥死亡的主要原因[1]。肺癌的治愈率較低,目前,手術是臨床治愈肺癌的重要方法[2]。術后化療、放療、靶向治療等抗腫瘤手段受限于其高昂的價格和較低的臨床獲益率,而中醫藥的協同治療成為近年研究的熱點[3-4]。現代藥理學研究表明,中藥具有促進術后恢復、穩定瘤灶、減輕化療不良反應、增強機體免疫等作用[5-6]。通過運用中藥重構腫瘤微環境,抑制腫瘤血管微循環生成和炎癥反應,激活相關免疫靶點實現對抗腫瘤從而改善患者長期預后是當下腫瘤治療新方向。

江蘇省名中醫王瑞平教授師從國醫大師徐景藩,從醫三十余載,在中醫藥改善肺癌術后病理狀態的方向具有獨到的臨床治療理念。筆者有幸侍診,現介紹如下。

1 肺癌術后病理狀態

《難經·五十六難》曰:“肺之積,名曰息賁,在右脅下,覆大如杯。”古代醫籍雖沒有“肺癌”的記載,但根據其咳嗽氣喘,咳痰咳血,胸痛乏力等癥狀,可歸為五積之“肺積”,而中醫致病因素則歸于癌毒。周仲英首先對“癌毒”理念進行系統的闡釋,認為“癌毒”是異于中醫基礎理論所述外感、內傷、勞損等病因病機的復合病理因素,推動了惡性腫瘤的發生與發展[7-8]。王瑞平教授認為肺癌術后病理狀態為正虛與邪實相爭,而腫瘤微環境的動態變化與腫瘤的邪正相爭都歸屬于人體陰陽失衡。術后殘留之癌毒與放化療稽留之藥毒作為最根本的病理因素常與血瘀、痰熱、水濕相混,正邪不斷相爭,虛實相互轉化,互為因果,成瘀阻毒熾、痰熱毒聚、正虛毒結之證,根據中醫取象比類思維將上述術后病理變化同腫瘤微環境中的“血液高凝”“炎-癌轉化”“免疫抑制”相關聯,通過運用中藥活血化瘀、清熱解毒、固本培元等功效改善肺癌術后腫瘤微環境。

王教授強調癌病不同于其他疾病,因其局部屬實,全身屬虛的特殊性,治療時需密切觀察腫瘤微環境的穩態平衡與動態變化,明辨術后病期與病機。毒留期癌毒肅清不凈,氣滯血瘀,證屬瘀阻毒熾,此期重在化瘀抑癌以防特魯索綜合征發生;毒郁期殘留之癌毒、放化療稽留之藥毒日久化熱,釀液為痰,證屬痰熱毒聚,此期重在清熱抗癌防止細胞焦亡而產生炎癥因子形成炎性環境;毒戀期久病不愈,病程遷延,癌毒纏綿,元氣不足,證屬正虛毒結,此期應培元肅癌積極調節免疫系統,解除免疫系統的“剎車”效應,重啟并維持正常免疫反應。

2 分期辨治

2.1 毒留期:瘀阻毒熾,當活血以抑制血凝 王瑞平教授認為毒留期瘤灶殘存,癌毒肅清不凈隱匿于人體,臨床常表現為胸悶、胸痛、咳痰、咯血等癥狀,或肝氣郁結、或煙草毒物、或勞逸不適致氣機不調,血絡瘀滯從而加速癌毒復蘇。研究表明,中醫“瘀血證”與現代醫學“血液高凝”有一定的關聯,可影響腫瘤微環境,有利于癌細胞的生長與播散[9]。血液高凝狀態極易形成血栓,栓內纖維蛋白作為支架可助腫瘤血管生成,肺朝百脈,全身血脈皆歸于肺,這使肺癌更容易完成養供和轉移[10],血栓又可保護腫瘤細胞逃逸,促使癌毒在肺部隨血脈流竄于人體。王教授認為肺癌術后患者情志不暢,郁郁寡歡,致使氣機停滯,如《風勞臌膈四大證治》所言“血隨氣行,周流不停”,故氣滯則血停,血停而生瘀;宗氣生于肺,中貫心脈,助心行血,研究發現吸煙是肺癌術后復發轉移的主要原因[11],煙毒入肺,阻滯清氣流通,宗氣產生不足,致血行不利而生瘀;加之病者久臥床榻,過逸而耗損精氣,精不化血,血虛而致瘀,正虛邪實而助癌毒復蘇。

王瑞平教授認為癌毒不清,臟腑不寧,瘀血不行,癌毒易盛,終成惡性循環。對于術后毒留期瘀阻毒熾者,當以抑癌復盛為首要,化瘀行血為根本,以改善肺癌術后血液高凝環境。臨證時,王教授擅用白花蛇舌草、仙鶴草、貓爪草、地錦草、半枝蓮、龍葵、白英、生薏苡仁等解毒抗癌藥,裁擇其中2～3味相須而用,增強抗癌之效,隨診時須進行更替用藥,防止腫瘤產生多重耐藥性。常用莪術、延胡索、川芎、丹參等藥活血止痛以速行瘀血,兼以緩解術后癌痛;再酌情加入雞血藤、當歸活血補血,改善局部瘀而全身虛的狀態;遣郁金、梅花、月季花、佛手等藥入方中行氣活血、疏肝解郁,意在調暢患者情志,使氣機調和,達到氣行而推動血行的目的;最后再配以太子參、淮山藥、酒黃精等藥益氣養陰,健脾益肺,一者可防活血藥之溫燥傷肺氣陰,二者達到扶正而鼓邪外出的效果。

2.2 毒郁期:痰熱毒聚,當清熱以消除炎癥 王瑞平教授認為毒郁期放化療稽留之藥毒與漸盛之癌毒易化熱灼肺,熱盛而肉腐,臨床可見發熱、胸痛、咳痰、痰腥臭或伴膿血等現代炎性癥狀,不利于肺癌手術的預后。學者認為“熱極成毒”是肺“炎-癌轉化”過程的關鍵[12]。結合現代醫學臨床資料與中醫古籍中對“熱、火、毒”的描述,可知“熱證”會導致現代醫學所述之“炎癥”[13],有利于癌細胞的增殖和轉移,這與細胞焦亡釋放白介素-1β(IL-1β)和白介素-18(IL-18)等大量促炎癥因子形成炎性腫瘤微環境有關[14]。微環境中的腫瘤細胞又可通過分泌白介素-10(IL-10)抑制細胞毒性T細胞的抗腫瘤效應,使腫瘤細胞實現免疫逃逸[15]。王老師認為放化療用藥產生的不良反應究其根本是藥毒所為,“毒”乃藥物之偏性也,以偏糾偏可以祛邪扶正,恢復氣血陰陽之偏頗,但久留會毒傷肺臟。加之術后人體本虛,無力肅清癌毒與藥毒,使排泄無門,久而稽留化熱。火為熱之極,熱為火之漸,其性似火而炎上,灼肺臟之血絡而生瘀,蒸肺之津液而生痰,痰瘀毒結超出人體承受最大負荷為肺炎性病變演化為肺癌的主要因素[16]。

王瑞平老師認為熱邪是肺癌術后毒郁期主要病理因素,故應以解熱為重,防止細胞焦亡釋放炎性細胞及炎性因子過載從而形成炎性環境。大寒傷陽,須謹慎應用過寒之品,王教授臨證擅用魚腥草、金蕎麥、生薏苡仁等藥清熱排膿解毒,取微寒涼降之性,淡滲下行之長,入肺經,清肺熱,消癰膿,為熱邪開出路,為陰津導通路,使熱毒從小便排出,臨床研究表明,薏苡仁具有很好的抗炎效果[17];臣以川貝、前胡等藥清熱化痰,潤肺止咳。熱擾心神,煩躁不寐者,加用茯神、遠志、酸棗仁、百合養心安神;口渴者加天花粉生津止咳,并增加排膿解毒之效;熱邪傷陰者加入南沙參、北沙參、石斛、麥冬等大隊養陰潤肺之品,以復肺胃之陰。全方重在益氣滋陰而不斂邪,化痰排膿而不傷正,達到熱去陰亦存的效果。

2.3 毒戀期:正虛毒結,當扶正以調節免疫 王教授認為毒戀期病程遷延,正邪相爭已久,正氣大量耗損,脾肺之氣匱乏至極,臨床常表現為乏力、氣喘、多汗、納差、便溏等一派脾肺不足的癥狀,如不積極補足身體之虧,則會給癌毒喘息之機使其逃脫免疫監視,增大復發轉移的可能。腫瘤微環境內相關M2型巨噬細胞等免疫因子可表達免疫抑制分子以促進腫瘤生長[18],而細胞外基質(ECM)的降解會形成局部溶解區,構成了腫瘤細胞轉移運行通道,也是腫瘤侵襲轉移的關鍵環節[19]。中醫藥干預肺癌術后復發和轉移的機制、免疫功能的改善是近年來研究的熱點[20],運用中醫扶正治則可以調控肺癌患者細胞(如M1型巨噬細胞、T細胞、NK細胞等)免疫起到抗腫瘤、延長生存期、預防腫瘤復發與轉移的作用,這為扶正調控免疫治療腫瘤提供了臨床依據[21]。王老師認為手術器具皆屬金刃,雖然可以切除癌腫,但肺臟完整性被破壞使肺氣受損,正如《醫學入門》所言:“或墜跌打撲……或金刃傷皮出血,外損筋骨者可治,內損臟腑里膜者不治。”百病諸疾,皆損脾氣,《黃帝內經》述:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾。脾氣散精……水精四布,五經并行。”故脾胃不足,水谷難以腐熟,氣血生化乏源,精氣布散失常,肺臟不得精微充養,導致肺虛加重,正如《黃帝內經》所述:“谷氣通于脾,六經為川,腸胃為海……五臟皆得胃氣,乃能通利。”又脾主運化,脾虛而不能運化水液,水濕內停,濕為陰邪,其性重濁黏膩,易蒙清竅,使人困乏,加重人體之虛。

王老師認為“神”為人體之正氣,而正氣又以脾胃之氣為源。《景岳全書》中說:“土氣(脾氣)為萬物之源,胃氣為養生之王。”故毒戀期以補益脾胃、扶正養肺為中心法則,意在改善免疫微環境,激活相關免疫細胞靶點,阻止免疫定向趨化過度而釋放抑制因子。《黃帝內經》所述:“有胃氣則生,無胃氣則死。”故臨證選用太子參、黨參、黃芪、炒扁豆等補肺益胃健脾之品,扶養正氣、補養胃氣;再配炒雞內金、焦山楂、焦神曲等消導健脾之品,助長脾胃生氣,加強胃之腐熟與脾之運化,使胃強而能食;再合陳皮、木香等行氣健脾之品,補、運、行兼備使補而不滯。肺癌術后脾肺不足常見咳嗽和水腫,此乃因虛致實之表現,予利水止咳之法,緩解患者術后癥狀之急,體現“急則治其標”的治療原則。咳者取桔梗、前胡、紫蘇子、紫菀宣降肺氣,肺氣調暢,咳自消除;水腫者入豬苓、車前子、路路通利水消腫,再配茯苓、白術、黃芪健脾利水,標本兼顧,緩急同籌,使脾健而濕運,利水而不傷正。

3 典型病例

王某,男,67歲。2022年6月24日初診。患者因“體檢發現肺部結節”于2022年5月10日就診于南京某醫院,查胸部CT平掃配合增強提示:右肺上葉舌段兼不規則軟組織結節,考慮為肺癌可能。2022年5月13日行肺部穿刺,病理示:中分化腺癌。后排除手術相關禁忌證,于5月20日行單孔胸腔鏡下“右上肺癌根治性切除術”,術后病理:(右上肺)浸潤性腺癌,腫塊大小:2.3 cm×0.7 cm×0.5 cm,縱隔淋巴結轉移,神經未見侵犯,脈管未見癌栓,切緣未見癌細胞浸潤。術后患者行同步放化療20次(方案不詳)。末次治療時間2022年6月17日。后復查CT提示:肺癌術后改變,肺部炎性滲出,考慮放射性肺炎。刻下:周身乏力,咳嗽咳痰,痰黏色黃,味腥臭伴膿血,胸痛時作,形體消瘦,納寐差,小便色黃,大便較干,舌質紅苔黃,脈數。西醫診斷:右肺腺癌;肺部炎癥伴感染。中醫診斷:肺積;證屬痰熱毒聚。治法:清熱化痰,解毒抗癌。處方:魚腥草、金蕎麥、瓜蔞根、太子參、淮山藥、干石斛、百合、仙鶴草、貓爪草、茯神各15 g,麩炒白術20 g,生薏苡仁30 g,酸棗仁25 g,蜜遠志、陳皮各10 g,梅花6 g,炒雞內金、焦山楂、焦六神曲各15 g。14劑,1劑/d,水煎服,早晚飯后分溫服。

2022年7月8日二診:患者訴服藥后仍乏力,咳痰緩解,口渴咽干,納谷漸馨,寐尚可,二便調,舌淡紅,苔少花剝,脈細數。考慮熱傷肺陰。方中去仙鶴草、貓爪草,改為白花蛇舌草、半枝蓮各15 g。去安神助眠之酸棗仁、遠志、茯神,加入南沙參、北沙參各15 g,天花粉10 g,并將生薏苡仁改為麩炒薏苡仁30 g。14劑,煎服法同前。

2022年7月22日三診:患者述乏力緩解,活動后氣促,偶有咳痰,無口干口渴,納寐可,小便可,大便溏泄。考慮為脾肺氣虛。二診方去白花蛇舌草、半枝蓮,改為仙鶴草、龍葵各15 g,去天花粉、魚腥草,加黨參、黃芪各15 g。14劑,煎服法同前。

后患者間斷復診,辨證后調藥服用至今,體重持續增加,定期復查血生化及胸腹部CT,病情穩定。

按:本案患者為肺癌,術后行同步放化療后藥毒積聚,加之癌毒壅滯,久而生熱,初診為肺癌術后毒郁期痰熱毒聚,肺部存在炎性滲出。癥見咳黃痰,味腥臭伴膿血,小便黃,便秘為熱毒熾盛之象;形體消瘦,周身乏力,氣陰兩虛。故治療以清熱為主,改善腫瘤炎性微環境,佐以益氣養陰,糾正陰傷液損。方中生薏苡仁、魚腥草,清熱消癰,排膿解毒;金蕎麥清熱消腫,化痰止咳;瓜蔞根清熱化痰,潤腸通便,以上諸藥以清熱為首要;再予石斛、百合滋陰清熱,扶正攻邪兼顧;太子參、淮山藥生津潤肺,氣陰雙補;麩炒白術益氣健脾,扶養中氣;加入梅花、陳皮行氣和胃,以防補藥滋膩;仙鶴草、貓爪草解毒抗癌;酸棗仁、茯神、遠志安神寧心,炒雞內金、焦山楂、焦六神曲消導健脾。二診咳痰緩解明顯,胸痛好轉,熱毒已去,癰膿漸消,陰傷較重。加入南沙參、北沙參養陰潤肺,增強養陰之效;天花粉緩解口干口渴;生薏苡仁改為麩炒薏苡仁取其和緩之性扶助中氣。三診患者病情逐漸好轉,加強益氣健脾之效,以扶正抗癌。去天花粉、魚腥草攻伐之品,加入黃芪、黨參增強補肺健脾之效。縱觀診療過程,肺癌術后毒郁期重劑清熱,佐以養陰,攻補兼備,主攻次守;將補益脾肺、解毒抗癌之法貫穿治療全程,使患者病情控制平穩。

4 小 結

肺癌術后復發風險高,受一些特定因素的影響腫瘤細胞極易轉移擴散,如何實現“人瘤共存”“帶瘤生存”是臨床研討的熱點問題。如同腸道菌群在正常情況下會產生促進消化、吸收等積極作用,而一旦腸內環境穩態被打破,就會出現便秘、腹痛、腹瀉等一系列消化道癥狀。在中醫理論的指導下,將整體觀和辨證論治相結合,使癌腫或腫瘤細胞在人體內良性生存,遣方用藥時遵循三因制宜的用藥思想,陰陽共調,攻補兼施,寒溫并用,不可純用大補之法,以防虛不受補而戀邪,切忌過度攻伐,以免損傷臟腑之氣而致人體更虛。應用中藥復方相比中藥單體或單味中藥效果更優、不良反應更小,可為臨床治療提供更多研究方向和診療思路。