從“虛、毒、瘀”淺談原發(fā)性肝癌病機(jī)和治療

2023-12-30 10:13:06徐巧笑胡振斌莫莎莎

陜西中醫(yī) 2023年10期

徐巧笑,胡振斌,莫莎莎,張臻

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,廣西南寧 530004;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西南寧 530022)

原發(fā)性肝癌(Primary liver cancer,PLC)為我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤,據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[1],我國(guó)約占全球總發(fā)病率的50%以上,成為肝癌負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一[2]。肝癌早期可無(wú)癥狀,晚期多伴有腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、消化道出血等多種嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn),該病惡性程度高,發(fā)病隱匿,生存率極低,是目前臨床治療極為棘手的疾病之一。中醫(yī)藥在控制肝癌進(jìn)展,提高機(jī)體免疫力,提高患者生存質(zhì)量及遠(yuǎn)期生存率方面發(fā)揮著積極作用。中醫(yī)學(xué)中未見(jiàn)肝癌病名的相關(guān)記載,但根據(jù)其相關(guān)癥狀及表現(xiàn),將其歸屬“積聚”“痞滿”“脅痛”等范疇,古醫(yī)籍中所描述的癥狀與現(xiàn)代PLC表現(xiàn)相似,如《靈樞·脹論》記載:“鼓脹何如?腹脹身皆大,大與腹脹等也”,“色蒼黃、腹筋起……,脅下滿而痛引下腹”,《醫(yī)學(xué)原理》闡述:“積聚者乃癥瘕、腸蕈、伏梁、肥氣、痞氣、息賁、奔豚等癥之總名也”。肝癌患者體內(nèi)癌毒旺盛,正氣受損,由虛而致積,因積而益虛,病機(jī)總結(jié)為“虛、毒、瘀”,以虛為本,實(shí)為標(biāo),二者互為因果,相互影響。現(xiàn)筆者立足于虛、毒、瘀,探討本病的病理機(jī)制及治法治則。

1 虛證與PLC關(guān)系

《內(nèi)經(jīng)》曰:“正氣存內(nèi),邪不可干;邪之所湊,其氣必虛”。正氣在肝癌的發(fā)生發(fā)展中尤為重要。先天稟賦不足、飲食失調(diào)損傷脾胃、七情內(nèi)傷情志不遂、久病虧耗、年老體弱等因素均可導(dǎo)致正氣虧虛,無(wú)力抵抗邪氣,邪氣侵入人體使氣血津液功能失常,臟腑組織功能失衡,病理產(chǎn)物壅塞于內(nèi)而成肝內(nèi)結(jié)塊。

1.1 脾虛是PLC形成之本《活法機(jī)要》曰“壯人無(wú)積,虛人則有之。脾胃怯弱,氣血兩衰,四時(shí)有感,皆能成積”,《景岳全書》云:“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人多有積聚之病”。由此可見(jiàn),脾胃虧虛是積聚形成的關(guān)鍵。脾為后天之本,氣血化生之源,“灌四傍”以滋養(yǎng)臟腑,與正氣的盛衰密切相關(guān),在脾胃功能正常的情況下,足以運(yùn)化蘊(yùn)結(jié)在體內(nèi)的邪氣而不至于成“癌”,因此,無(wú)脾虛,不成積。張仲景在《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證并治》提出“四季脾旺不受邪”,強(qiáng)調(diào)脾土在維系身體健運(yùn)起至關(guān)重要的作用。李東垣在《脾胃論》曰:“內(nèi)傷脾胃,百病由生”,指出脾胃虛弱、無(wú)以運(yùn)化是各種疾病發(fā)生的重要因素。現(xiàn)代學(xué)者認(rèn)為脾虛是腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境相互作用的本質(zhì),同時(shí)也可為免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育及生命活動(dòng)提供能量[3]。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)脾虛患者體內(nèi)炎癥因子水平如TNF-α及IL-6明顯升高,其免疫功能的減退與脾虛密不可分[4-5]。

1.2 免疫微環(huán)境與PLC關(guān)系肝臟存在的Kupffer細(xì)胞、NK細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞,是免疫系統(tǒng)重要的一員,也是肝臟免疫微環(huán)境的組成部分[6]。現(xiàn)代學(xué)者常將正虛與肝癌免疫微環(huán)境相對(duì)應(yīng),結(jié)合《醫(yī)宗必讀·積聚》云:“積之成也,正氣不足,后邪氣踞之”,認(rèn)為機(jī)體正氣虧虛,免疫功能下降而不足以抵抗內(nèi)外邪氣,這一過(guò)程與通過(guò)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答進(jìn)行抑制導(dǎo)致細(xì)胞的免疫功能下降,機(jī)體發(fā)生免疫逃逸從而誘使腫瘤發(fā)生極其相似,且微環(huán)境中免疫細(xì)胞及其產(chǎn)物如趨化因子等物質(zhì)的存在等同于中醫(yī)學(xué)中的“痰濁”,而腫瘤微血管的形成則與中醫(yī)學(xué)中的“血瘀”相關(guān)[7]。從宏觀角度看,由于“陽(yáng)化氣,陰成形”,癌病本身屬“陰實(shí)”,但腫瘤細(xì)胞的增殖分化、侵襲、轉(zhuǎn)移等過(guò)程具有“陽(yáng)”的特性,因此眾多學(xué)者表明肝癌符合其“體陰用陽(yáng)”的生理特點(diǎn)[8]。在腫瘤免疫微環(huán)境中,屬“陽(yáng)”的肝癌細(xì)胞增殖分化,細(xì)胞因子、趨化因子等物質(zhì)釋放增多,免疫細(xì)胞功能出現(xiàn)障礙,免疫抑制因子及其相關(guān)受體表達(dá)上調(diào),抑制原有的陰性狀態(tài),陰陽(yáng)失衡進(jìn)而抑制了機(jī)體進(jìn)行抗腫瘤免疫反應(yīng),促使肝癌細(xì)胞的發(fā)展、分裂、侵襲甚至轉(zhuǎn)移[9-10]。因此,免疫微環(huán)境是正氣不足概念的延伸和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的具體闡釋。

2 癌毒與PLC關(guān)系

《素問(wèn)·五常政大論篇》曰:“夫毒者,皆五行標(biāo)盛暴烈之氣所為也”。周仲瑛教授首次提出癌毒學(xué)說(shuō),認(rèn)為癌毒與痰、熱、瘀等多種毒邪夾雜為患,相互結(jié)聚,釀生而成,必可使機(jī)體正氣虧虛,具有隱匿性、兇頑性、多變性、損正性、難消性等致病特性。癌毒是導(dǎo)致肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機(jī),現(xiàn)代研究顯示腫瘤炎癥微環(huán)境、腫瘤外泌體、腸道菌群紊亂均是癌毒的重要來(lái)源。

2.1 炎癥促進(jìn)PLC形成腫瘤炎性微環(huán)境由腫瘤免疫細(xì)胞及分泌的細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子組成[11],在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要促進(jìn)作用。肝癌細(xì)胞分泌的IL-6、TGF-β、TNF-α等炎癥因子可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生血管生成因子與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體相結(jié)合,激活VEGF/VEGFR2通路促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及血管形成[12]。中醫(yī)常將腫瘤炎癥歸屬于癌毒,如腫瘤微環(huán)境中存在的白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等多種炎癥因子與癌毒存在形式相類似,多為陽(yáng)熱性質(zhì)的病理癥狀,以熱邪為主導(dǎo),其性炎熱、活躍,與腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)的特性相符,且火熱邪氣傷津耗氣,促使痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物的出現(xiàn),而炎癥微環(huán)境的持續(xù)存在打破了內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),增加了腫瘤細(xì)胞的突變效率與數(shù)量,加速其侵襲與轉(zhuǎn)移,符合癌毒多變性、難消性的特點(diǎn),體現(xiàn)了毒邪的流竄性[13-14]。同時(shí)也有學(xué)者認(rèn)為微環(huán)境中相關(guān)免疫細(xì)胞及其分泌物、釋放物如細(xì)胞因子、趨化因子等所處狀態(tài)與痰濁相類似,可促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[7]。

2.2 腫瘤外泌體促進(jìn)PLC形成 “肝主疏泄”,經(jīng)過(guò)肝臟分泌的外泌體能夠反映全身氣機(jī)的通暢程度,是腫瘤微環(huán)境中重要組成部分。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腫瘤外泌體與癌毒在概念、特性等方面具有相似之處,均可影響腫瘤發(fā)展進(jìn)程。首先,外泌體通過(guò)抑制細(xì)胞免疫降低機(jī)體免疫力,提高肝癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)能力,產(chǎn)生多種促炎性細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥形成及發(fā)生免疫逃逸,最終調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的病理過(guò)程與癌毒耗傷正氣、走注流竄、遷延難愈的致病特點(diǎn)相似[15]。同時(shí)酸性環(huán)境及腫瘤細(xì)胞代謝如能量代謝、糖代謝、蛋白質(zhì)代謝等異常導(dǎo)致組織局部缺氧引起體循環(huán)或微循環(huán)障礙,誘使腫瘤細(xì)胞釋放大量外泌體,增強(qiáng)其轉(zhuǎn)運(yùn)能力,促使腫瘤血管的大量生成,為腫瘤進(jìn)一步侵襲與轉(zhuǎn)移構(gòu)建環(huán)境基礎(chǔ)。再者,外泌體抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答,與癌毒所致機(jī)體氣血陰陽(yáng)的失衡,人體免疫力的降低而誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的過(guò)程相似。癌毒結(jié)聚,臟腑氣血陰陽(yáng)失衡,與痰、濕等病理產(chǎn)物相互結(jié)聚形成腫塊,進(jìn)一步阻滯臟腑經(jīng)絡(luò),影響氣機(jī)升降、水液輸布,致臟腑失養(yǎng),且痰濕之邪黏滯纏綿,病位多變,難以攻除。兩者所致病理狀態(tài)具有一致性[16]。

2.3 腸道菌群紊亂促進(jìn)PLC形成最新研究表明,腸道微生物對(duì)肝癌進(jìn)展有著重要的作用,腸道微環(huán)境中存在大量微生物及代謝產(chǎn)物如炎性細(xì)胞、炎性因子、趨化因子、內(nèi)毒素等,通過(guò)腸-肝循環(huán),誘發(fā)肝臟炎癥,促使肝臟纖維化、肝硬化甚至肝癌的發(fā)生。且肝病患者通常存在嚴(yán)重的腸道菌群紊亂,因而調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)于肝癌及其并發(fā)癥的防治有著積極意義。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腸道微生物與癌毒中的痰、濕、熱、瘀具有相關(guān)性,各種因素相互交結(jié)影響機(jī)體正常的生理功能而發(fā)展成為肝癌,肝癌的形成又反向促進(jìn)上述產(chǎn)物的生成,形成惡性循環(huán),導(dǎo)致腸道菌群紊亂。故腸道微生物及代謝產(chǎn)物可能是肝癌病機(jī)的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵之一,腸道菌群紊亂與肝癌的存在密切相關(guān)[17]。

3 血瘀與PLC關(guān)系

《難經(jīng)本義》:“積,蓄也,言血脈不行,蓄積而成病也”。可見(jiàn)血瘀主要為血液凝滯,是積聚形成之病機(jī),是肝癌的發(fā)病因素。肝癌細(xì)胞通過(guò)激活凝血系統(tǒng),抑制纖溶系統(tǒng),導(dǎo)致血液高凝狀態(tài),血液高凝狀態(tài)有利于癌性細(xì)胞的黏附及新生血管的生成,進(jìn)而保護(hù)癌性細(xì)胞免受損傷從而促進(jìn)肝癌發(fā)生發(fā)展,與中醫(yī)學(xué)中的“瘀”相似,瘀即各種因素導(dǎo)致機(jī)體功能失常,氣機(jī)升降不利,血脈凝滯,氣血相互搏結(jié)成有形腫塊,表現(xiàn)為瘀滯證候,瘀毒破血妄行致癌毒經(jīng)血脈流至他臟而形成新病灶,使病位變廣。再者,血瘀是肝臟腫瘤微環(huán)境的顯著標(biāo)志[18],腫瘤微環(huán)境中代謝產(chǎn)物如乳酸、糖等物質(zhì)的堆積均與“瘀”有著密切聯(lián)系,也可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[19]。

4 基于“虛、毒、瘀”治療PLC

4.1 從虛論治,扶正固本《張氏醫(yī)通·積聚》謂:“善治者,當(dāng)先補(bǔ)虛,使氣血壯,積自消也”。針對(duì)以虛為本的肝癌患者,當(dāng)以扶正培本為大綱,在達(dá)到“養(yǎng)正積自消,邪去正方安”目的,遏制腫瘤發(fā)展的同時(shí),達(dá)到“謹(jǐn)察陰陽(yáng)所在而調(diào)之,以平為期”內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),重塑肝癌微環(huán)境[20]。張介賓于《景岳全書》言:“中虛則煩雜不饑,脾弱則食不運(yùn)化,此宜專養(yǎng)脾胃”。《醫(yī)學(xué)心悟·積聚》:“虛人患積者,必先補(bǔ)其虛,理其脾,增其飲食,然后用藥攻其積,斯為善治,此先補(bǔ)后攻之法也”。脾胃乃后天之本、氣血化生之源,脾胃運(yùn)化得當(dāng),則氣血流通,經(jīng)脈順暢,機(jī)體得以溫養(yǎng);脾胃虛弱則氣血無(wú)以化生,百病始生,故脾虛乃肝癌病機(jī)之根本,治療時(shí)應(yīng)以益氣健脾、扶正固本為主,以解毒消腫、軟堅(jiān)散結(jié)祛邪抗癌為輔,使正盛邪去,有形之邪無(wú)所依附,切忌一味“扶正”或“祛邪”。徐經(jīng)世認(rèn)為正氣不足是肝癌病機(jī)的關(guān)鍵,病位在肝,常累及中焦脾胃,提出扶正祛邪、分期論治原則[21],病初期當(dāng)調(diào)和脾土,培脾土以達(dá)肝木,并創(chuàng)制了扶正安中湯(組成:生黃芪、酸棗仁各30 g,仙鶴草、懷山藥、橘絡(luò)各20 g,石斛15 g,靈芝、綠梅花、無(wú)花果、姜竹茹各10 g,炒谷芽25 g);病久則當(dāng)滋水涵木、養(yǎng)肝體和肝用,多選用一貫煎合二至丸加減。朱良春認(rèn)為治療肝癌在扶正化瘀的基礎(chǔ)上加扶正補(bǔ)虛之藥,在注重陰陽(yáng)氣血調(diào)和的同時(shí)側(cè)重不宜脾胃,因此創(chuàng)立了扶正消癥湯[22]。有學(xué)者[23]在治療肝癌術(shù)后或放化療患者時(shí)常施以扶正配合祛邪之法,用六君子湯扶正固本,配以祛邪促進(jìn)腫瘤的消退。因此,治療肝癌當(dāng)以扶正祛邪為原則,提高機(jī)體抵抗力,改善臨床癥狀,使正復(fù)而不留邪,邪去而不傷正,提高肝癌患者的生活質(zhì)量和有效生存期。

4.2 從毒論治,解毒抗癌《仁齋直指附遺方論》言:“癌者上高下深……毒根深藏,穿孔透里”。癌毒具有隱匿發(fā)病、耗傷正氣、迅猛不定等特點(diǎn)。現(xiàn)代藥理研究證實(shí),丹參、半枝蓮、仙鶴草、山慈菇、斑蝥等中藥及其有效成分主要通過(guò)抑制癌細(xì)胞增殖浸潤(rùn)、誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬凋亡、提高機(jī)體免疫力等方面發(fā)揮抗癌作用,并被廣泛運(yùn)用于臨床[24],如斑蝥素主要通過(guò)上調(diào)靶點(diǎn)表達(dá),抑制PI3K/Akt信號(hào)通路及HepG2細(xì)胞的增殖實(shí)現(xiàn)抗癌作用[25];山慈菇多糖可通過(guò)上調(diào)p53、IL-2的表達(dá),可對(duì)肝癌H22細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用[26]。有研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草-半枝蓮藥對(duì)在抑制腫瘤血管的生成,抑制其繁殖速度等方面有明顯效用[27];學(xué)者[28]通過(guò)研究證實(shí)以白花蛇舌草、半枝蓮為主要成分的消癌解毒方可明顯抑制肝癌H22細(xì)胞毒產(chǎn)生。另外,中藥如黃連等能調(diào)節(jié)癌癥患者腸道菌群,減少內(nèi)毒素及炎性分子分泌,改善腸道微環(huán)境,進(jìn)而抑制癌毒的發(fā)生。因此,臨證治療時(shí)應(yīng)在整體辨證論治的基礎(chǔ)上,根據(jù)癌毒性質(zhì),積極采用清消癌毒之法,選用半枝蓮、仙鶴草、白花蛇舌草、貓爪草、斑蝥、全蝎等解毒攻毒藥物。

4.3 從瘀論治,化瘀防變《血證論·瘀血》亦云:“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間,則結(jié)為癥瘕”。《素問(wèn)·至真要大論篇》云:“結(jié)者散之,留者攻之”。原發(fā)性肝癌患者正氣本虛,氣血運(yùn)行不暢,內(nèi)阻于肝,形成瘀血影響全身血液運(yùn)行,血液運(yùn)行受阻聚結(jié)肝內(nèi)而成癥積,且瘀血與痰、濕互結(jié)致氣機(jī)不暢,可加重病情。由于“瘀血不去,新血不生”,故化瘀消癥是治療肝癌的重要環(huán)節(jié)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示活血化瘀類藥物通過(guò)降低血小板黏附聚集及增加纖維蛋白溶解,增加癌性組織周圍血流量來(lái)改善腫瘤組織微循環(huán)缺血缺氧及血液高凝狀態(tài),抑制腫瘤新生血管的形成,控制腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲,這類藥物辛散能行,味苦通泄,有助于運(yùn)行氣血、通利血脈,可使毒無(wú)所依,防止瘀血化毒促進(jìn)癌癥進(jìn)展[29-30]。早在《傷寒雜病論》中運(yùn)用鱉甲煎丸、大黃蟲丸活血化瘀消癥;清代醫(yī)家更是主張從瘀論治,強(qiáng)調(diào)了瘀血與積聚的相關(guān)性。現(xiàn)代醫(yī)家在研究活血化瘀類藥物治療原發(fā)性肝癌中得出莪術(shù)、三棱、桃仁、川芎及姜黃用藥頻次最高。然而在臨證中,常根據(jù)瘀血的不同時(shí)期而選用益氣活血、養(yǎng)血活血、破血消癥之品,常用紅花、赤芍、丹參、川芎等活血化瘀;桃仁、三棱、莪術(shù)等破血之品,臨證時(shí)多選用血府逐瘀湯、大黃蟲丸加減。在治療時(shí)切忌濫用活血化瘀治法,當(dāng)觀其脈證,隨證治之,靈活配伍。

5 小結(jié)

脾主運(yùn)化,是人體水谷精微的主要輸布場(chǎng)所。脾統(tǒng)血、主升清、降濁,以化生氣血。脾氣虧虛,則可影響氣血生化之源,氣血虧虛,則臟腑功能活動(dòng)的正常進(jìn)行受到影響,進(jìn)而導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)。脾氣虧虛、運(yùn)化無(wú)力還可導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境失于穩(wěn)定,致使人體抗病能力下降,容易外邪入侵。腫瘤炎癥、外泌體、腸道微生物等因素均可導(dǎo)致痰、濕、瘀等病理變化,加之血液凝滯,致使機(jī)體氣血陰陽(yáng)失衡,癌毒結(jié)聚而成本病,治療時(shí)當(dāng)辨證施治,調(diào)和氣血陰陽(yáng)。