非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者血清肝纖維化和鐵蛋白的變化

【摘要】 目的：探究非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）合并2型糖尿病（T2DM）患者血清肝纖維化指標和鐵蛋白水平的變化及臨床意義。方法：選取青島大學附屬泰安市中心醫院2021年1月-2022年10月收治的88例T2DM患者，根據彩超結果分為T2DM組（單純T2DM患者）31例和NAFLD組（合并NAFLD患者）57例，另選同期來院體檢健康者32例為對照組。比較三組的血清肝纖維化指標Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）、透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）]、血清鐵蛋白（SF）水平。將NAFLD組患者根據NAFLD嚴重程度分為輕度組（合并輕度NAFLD患者）25例，中度組（合并中度NAFLD患者）22例，重度組（合并重度NAFLD患者）10例，判斷肝纖維化指標及SF與T2DM患者NAFLD嚴重程度的相關性。結果：T2DM組、NAFLD組總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、空腹血糖、餐后2 h血糖（2 h PG）均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。NAFLD組HA顯著高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。NAFLD組SF水平gt;T2DM組gt;對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。重度組、中度組SF、HA水平均顯著高于輕度組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。結論：T2DM合并NAFLD患者機體內血清肝纖維化指標和SF水平均出現異常表達，且隨著NAFLD病情加重，纖維化指標、SF異常表達情況更明顯。

【關鍵詞】 非酒精性脂肪性肝病 2型糖尿病 肝纖維化 血清鐵蛋白

Changes of Serum Hepatic Fibrosis and Ferritin Levels in Patients Non-alcoholic Fatty Liver Disease with Type 2 Diabetes Mellitus/LI Yingzi， SONG Qingchao， QI Xinyan. //Medical Innovation of China， 2023， 20（17）： -128

[Abstract] Objective： To investigate the changes of serum indicators of hepatic fibrosis and ferritin levels in patients with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） complicated with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and their clinical significance. Method： A total of 88 patients with T2DM admitted to the Affiliated Tai’an City Central Hospital of Qingdao University from January 2021 to October 2022 were selected and divided into 31 patients in T2DM group （T2DM patients alone） and 57 patients in NAFLD group （NAFLD patients combined） according to the results of color Doppler ultrasound， and 32 healthy patients in the hospital during the same period were selected as control group. Serum indicators of hepatic fibrosis [collagen type Ⅳ （C-Ⅳ）， hyaluronic acid （HA）， laminin （LN）]， and serum ferritin （SF） were compared among the three groups. According to the severity of NAFLD， patients in the NAFLD group were divided into 25 cases in the mild group （patients with mild NAFLD）， 22 cases in the moderate group （patients with moderate NAFLD）， and 10 cases in the severe group （patients with severe NAFLD）. The correlation between hepatic fibrosis indexes and SF and the severity of NAFLD in patients with T2DM was determined. Result： Total cholesterol， triglyceride， LDL-C， fasting blood glucose and 2 h PG in T2DM group and NAFLD group were significantly higher than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. HA in NAFLD group was significantly higher than that in control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. The level of SF in NAFLD group was higher than those in T2DM group and control group， and that in T2DM group was higher than that in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The levels of SF and HA in severe group and moderate group were significantly higher than those in mild group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： In patients with T2DM complicated with NAFLD， there are abnormal expression of serum hepatic fibrosis indexes and SF levels， and with the aggravation of NAFLD， abnormal expression of fibrosis indexes and SF becomes more obvious.

[Key words] Non-alcoholic fatty liver disease Type 2 diabetes mellitus Hepatic fibrosis Serum ferritin

First-author's address： The Affiliated Tai’an City Central Hospital of Qingdao University， Tai’an 271000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.17.029

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是臨床較為常見的糖尿病類型，因其多發于成年群體，又可稱為成人發病型糖尿病[1-2]。T2DM患者因胰島素分泌不足或難以利用出現血糖持續升高，長期處于高血糖環境內，機體臟器可出現不同程度病變[3]。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是T2DM多類合并癥中的一種，據相關研究表明，NAFLD是導致T2DM患者難以控制血糖及促進其他并發癥發生、發展的重要原因[4]。NAFLD發病機制較為復雜，與胰島素抵抗、血脂過高、氧化應激、代謝紊亂、炎癥及線粒體功能均有一定相關性[5]。已有研究證實，機體存在過量鐵可影響氧化應激，出現糖脂代謝紊亂，造成肝臟脂肪沉積[6-7]。而肝纖維化指標可反映肝硬化早期病變[8]。通過對血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）及肝纖維化指標進行分析或可評估T2DM合并NAFLD患者的病情[9]。基于此，本文將88例T2DM患者納入研究，探討T2DM合并NAFLD患者血清肝纖維化指標和SF水平變化。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性研究方式，選取青島大學附屬泰安市中心醫院2021年1月-2022年10月收治的88例2型糖尿病患者。診斷標準：（1）以文獻[10]《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》為導向擬定NAFLD診斷標準，①無酒精史或飲酒含乙醇量小于140 g/周；②腹部超聲顯示肝近腸回聲增強，強于腎；肝內管道結構欠清晰；肝遠腸回聲衰弱；③肝活檢組織學符合脂肪肝病理學診斷。（2）以文獻[11]《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》為導向擬定T2DM診斷指南，①存在多飲、多食、多尿，出現短期內體重減輕；②空腹血糖超過7.0 mmol/L；連續2 d測得2 h PG高于11.1 mmol/L或伴隨T2DM典型癥狀時單次測得2 h PG血糖高于11.1 mmol/L；合并典型糖尿病癥狀且隨機血糖高于11.1 mmol/L。納入標準：（1）符合上述診斷標準，入院確診T2DM；（2）年齡30～75歲；

（3）無急性或慢性肝病史；（4）入院前6個月內無鐵劑服用史。排除標準：（1）合并全胃腸營養等可引發脂肪肝疾病；（2）合并內分泌代謝異常、自身免疫疾病、惡性腫瘤、嚴重精神疾病；（3）合并嚴重血管疾病、神經病變；（4）有不穩定型心絞痛，心功能不全；（5）臨床資料缺失，檢查結果不清晰。根據彩超結果分為T2DM組（單純T2DM患者）31例，NAFLD組（合并NAFLD患者）57例，另選同期來院體檢健康者32例為對照組。參照文獻[5]將NAFLD組患者根據NAFLD嚴重程度分為輕度組（合并輕度NAFLD患者）25例，中度組（合并中度NAFLD患者）22例，重度組（合并重度NAFLD患者）10例。研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 所有研究對象于清晨空腹狀態行靜脈采血5 mL，將血液樣本放置在EDTA抗凝管中。檢測血糖、血脂、血清肝纖維化指標和SF水平。用全自動生化分析儀（羅氏cobas 8000）檢測血糖、血脂。用全自動化學發光分析儀（羅氏Cobas e 601）以電化學發光法測SF。用全自動化學發光分析儀（新產業MAGNLUMI X8）以化學發光法測血清透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）水平。

1.3 觀察指標 （1）臨床指標，含總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖、2 h PG。記錄三組臨床指標水平，分析差異。（2）肝纖維化指標，記錄三組HA、LN、C-Ⅳ水平，分析T2DM合并不同程度NAFLD患者HA、LN、C-Ⅳ與病情聯系。（3）SF，記錄三組SF水平，分析T2DM合并不同程度NAFLD患者SF與病情聯系。

1.4 統計學處理 用SPSS 22.0軟件處理分析統計數據。計數資料用率（%）表示，比較采用字2檢驗；計量資料如臨床指標、肝纖維化指標水平用（x±s）表示，比較行t檢驗；多組比較用單因素ANOVA方差分析；相關性分析用Spearman相關性分析，rsgt;0為正相關。Plt;0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 T2DM組年齡31～71歲，NAFLD組年齡30～70歲，對照組年齡32～69歲。三組年齡、性別比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組臨床指標比較 三組總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、空腹血糖、2 h PG比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；T2DM組、NAFLD組總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、空腹血糖、2 h PG均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.3 三組肝纖維化指標比較 三組C-Ⅳ、LN比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；三組HA比較，差異有統計學意義（Plt;0.05），且三組兩兩比較C-Ⅳ、LN水平，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；NAFLD組HA顯著高于對照組（Plt;0.05）。見表3。

2.4 三組SF水平比較 T2DM組SF為（201.65±98.36）μg/L，NAFLD組SF為（300.24±166.04）μg/L，對照組SF為（85.49±25.62）μg/L，三組SF水平比較，差異有統計學意義（F=31.919，Plt;0.05）。NAFLD組SF水平gt;T2DM組gt;對照組，差異均有統計學意義（t=-3.893、6.122、7.094，Plt;0.05）。

2.5 T2DM合并不同程度NAFLD肝纖維化指標、SF水平比較 三組C-Ⅳ、LN水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；三組HA、SF水平比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；重度組、中度組SF、HA水平均顯著高于輕度組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表4。

2.6 T2DM患者NAFLD嚴重程度與肝纖維化指標、SF相關性分析 T2DM患者NAFLD嚴重程度與肝纖維化指標、SF水平均呈正相關（Plt;0.05），見表5。

3 討論

隨著世界經濟不斷發展，人們生活水平顯著提升，與肥胖相關的代謝綜合征開始全球化流行[12]。NAFLD作為典型肥胖相關代謝疾病，已成為歐美及發達地區慢性肝病發展的重要病因。據最新流行病學調查顯示，成人患有NAFLD概率在10%～30%，在亞洲群體中，非肥胖人群NAFLD患病概率最高可達40%，而肥胖人群NAFLD患病概率最高可達90%[13-15]。目前有關NAFLD發病機制研究較多，其中以胰島素抵抗導致肝脂肪沉積造成肝臟損傷，引起肝細胞嚴重損傷為主[16]。已有研究證實，NAFLD是糖尿病前期預測因子，也是其高危因素，對于NAFLD患者而言，合并T2DM后機體對血糖控制能力顯著減弱，既可促進糖尿病慢性病發展，又可加重機體肝纖維化、肝損傷程度[17-18]。由此可見，NAFLD與T2DM存在相互影響關系。

單純NAFLD患者可導致失代償期肝硬化、肝細胞癌及影響其他慢性肝病進展，T2DM合并NAFLD患者因長期處于高血糖環境中，其機體慢性肝病進展可能出現加快。而慢性肝病持續發展可導致肝纖維化甚至發展為肝硬化[19-20]。C-Ⅳ、HA、LN作為臨床常用肝纖維化代謝指標，可有效判斷肝纖維化程度[21]。C-Ⅳ、LN是基底膜骨架的主要膠原成分，在肝臟合成及代謝過程中，C-Ⅳ起重要作用。當機體由肝炎向肝硬化發展時，肝組織合成的C-Ⅳ顯著上升，血液中C-Ⅳ異常表達。LN在肝組織中含量較少，肝星狀細胞會在肝纖維化發展時大量分泌LN，且會隨著肝纖維化程度不斷增加。HA主要經肝內皮細胞攝取分解，由于肝病患者內皮細胞受損，數量減少，HA分解效率降低從而導致血清HA水平升高[22]。

有研究表明，肝臟組織出現鐵過載是NAFLD病情進展的重要因素，甚至與NAFLD死亡率也存在一定相關性[23]。SF是常用機體鐵代謝指標，在患者出現過氧化應激從而導致鐵超載時可出現異常升高。孫艷等[24]在探究T2DM合并NAFLD血清鐵調素水平的變化及其意義時發現，T2DM患者體內有異常鐵代謝情況，且合并NAFLD患者體內SF可隨著肝損傷程度加重而升高。這說明SF在一定程度上可反映T2DM合并NAFLD患者病情[25]。

在本研究中，NAFLD組SF水平gt;T2DM組gt;對照組，這與文獻[8]研究結論一致，SF在T2DM患者體內均可出現異常高表達，且與NAFLD嚴重程度呈正相關。但在肝纖維化指標，三組C-Ⅳ、LN水平差異并不顯著，與文獻[26]不同，推測原因可能是納入樣本較少，且檢測方式存在不同。通過相關性分析可以發現，對于T2DM合并NAFLD患者而言，HA、SF均可較好反映出NAFLD嚴重程度。

綜上所述，T2DM合并NAFLD患者機體內血清肝纖維化指標和SF水平均有不同程度異常表達，且隨著NAFLD病情加重，纖維化指標、SF異常表達情況更明顯。

參考文獻

[1]唐英琪，李英，田堅.2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪性肝病的影響因素分析[J].預防醫學，2021，33（3）：292-294，298.

[2]蒲永莉，劉奉，張永慧，等.理脾化痰祛瘀方治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病痰瘀互結證的臨床研究[J].中國中醫基礎醫學雜志，2021，27（4）：613-616.

[3] ESENBO?A K，KURTUL A，NAZMAN H，et al.Evaluation of the impact of ranolazine treatment on liver function tests in patients with coronary heart disease and nonalcoholic fatty liver disease[J].Angiology，2022，73（1）：73-78.

[4] TARGHER G，MANTOVANI A，GRANDER C，et al.

Association between non-alcoholic fatty liver disease and impaired cardiac sympathetic/parasympathetic balance in subjects with and without type 2 diabetes-the cooperative health research in South Tyrol （CHRIS）-nafld sub-study[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2021，31（12）：3464-3473.

[5]中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組，中國醫師協會脂肪性肝病專家委員會.非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）[J].臨床肝膽病雜志，2018，34（5）：947-957.

[6]李穎，匡霞，呂曉楠，等.初診2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者外周血CD4+T細胞亞群的比例變化[J].解放軍預防醫學雜志，2020，38（6）：23-26.

[7]毛重山，殷輝，肖二輝，等.非諾貝特對非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者血脂、血管內皮功能和肝纖維化指標的影響[J].實用肝臟病雜志，2020，23（1）：50-53.

[8]孫麗娜，顧靜.非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者血清鐵蛋白變化及其臨床意義[J].實用肝臟病雜志，2021，24（2）：294-296.

[9]劉婷，劉建鳳.成纖維細胞生長因子21在2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者中的表達及與肝纖維化評分的關系[J].中國綜合臨床，2020，36（6）：491-496.

[10]中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組，中國醫師協會脂肪性肝病專家委員會.非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）[J].傳染病信息，2018，31（5）：393-402，420.

[11]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中國實用內科雜志，2018，38（4）：4-67.

[12]徐靜，卜寧，焦楊，等.2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪性肝病的患病率及危險因素分析[J].重慶醫學，2020，49（14）：2284-2288，2294.

[13]宋小彪，金智生.基于腸道微生態探討從脾虛論治2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病[J].中醫藥學報，2021，49（8）：1-4.

[14]張化濤，高麗萍，李秀君，等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血漿中Prx5的表達水平及意義[J].國際消化病雜志，2020，40（3）：207-210.

[15] ALA M.SGLT2 inhibition for cardiovascular diseases， chronic kidney disease， and NAFLD[J].Endocrinology，2021，162（12）：157.

[16]何寶明.糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清Betatrophin水平與脂代謝相關指標相關性分析[J].肝臟，2019，24（10）：1168-1170.

[17] SANYAL A J，VAN NATTA M L，CLARK J，et al.Prospective study of outcomes in adults with nonalcoholic fatty liver disease[J].N Engl J Med，2021，385（17）：1559-1569.

[18] ALHINAI A，PATEL K，FONSECA V A，et al.Non-invasive diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes[J].J Diabetes Complications，2021，35（9）：107978.

[19] TILG H，ADOLPH TE，DUDEK M，et al.Non-alcoholic fatty liver disease： the interplay between metabolism，microbes and immunity[J].Nat Metab，2021，3（12）：1596-1607.

[20]常薪霞，張林杉，夏明鋒，等.2型糖尿病伴非酒精性脂肪性肝病患者血常規指標與肝臟脂肪含量的相關性[J].中國臨床醫學，2019，26（5）：692-696.

[21]陸雷群，張葉麗，沈瑩，等.肝纖維化指標對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的早期臨床診斷意義的研究[J].海南醫學院學報，2019，25（13）：974-978.

[22]周建，朱禮堯，馮偉廣，等.細胞角蛋白18與合并2型糖尿病的慢性丙型肝炎患者肝纖維化的相關性研究[J].胃腸病學和肝病學雜志，2018，27（9）：4.

[23] ASO Y，SAGARA M，NIITANI T，et al.Serum high-molecular-weight adiponectin and response to dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease[J].J Investig Med，2021，69（7）：1324-1329.

[24]孫艷，陳智偉，張華清，等.新診斷2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病血清鐵調素水平的變化及其意義[J].新醫學，2019，50（8）：598-602.

[25] TARGHER G，COREY K E，BYRNE C D，et al.The complex link between NAFLD and type 2 diabetes mellitus-mechanisms and treatments[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2021，18（9）：599-612.

[26]韓淑琴，劉潤，劉俊霞，等.二甲雙胍對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝臟炎癥、肝纖維化和胰島素抵抗的影響[J].河北醫藥，2018，40（12）：1769-1773.

（收稿日期：2023-04-17） （本文編輯：張爽）