不同放療方案聯(lián)合手術(shù)治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌的效果及對(duì)腫瘤標(biāo)志物的影響

【摘要】 目的：探討不同放療方案聯(lián)合手術(shù)治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌的效果及對(duì)腫瘤標(biāo)志物的影響。方法：選取2019年1月-2020年1月于贛州市人民醫(yī)院診治的98例中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者，使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組及對(duì)照組，各49例。兩組患者均接受腹腔鏡直腸癌根治術(shù)治療，對(duì)照組術(shù)前行新輔助放化療，觀察組術(shù)前行全程新輔助治療。對(duì)比兩組的近遠(yuǎn)期療效、并發(fā)癥發(fā)生率、血清腫瘤標(biāo)志物水平及免疫功能指標(biāo)。結(jié)果：觀察組的客觀緩解率高于對(duì)照組（Plt;0.05），2年局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。兩組的并發(fā)癥發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療前，兩組的血清組織多肽特異抗原（TPS）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、脂肪酸合成酶（FAS）及腫瘤型M2丙酮酸激酶（TuM2-PK）水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組的各項(xiàng)指標(biāo)水平均降低，觀察組均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。治療前，兩組的CD3+、CD4+及CD8+水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組的CD3+、CD4+水平均下降，但觀察組均高于對(duì)照組（Plt;0.05），CD8+均上升，但觀察組低于對(duì)照組（Plt;0.05）。結(jié)論：腹腔鏡直腸癌根治術(shù)前全程新輔助治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌近遠(yuǎn)期效果顯著，未增加并發(fā)癥，同時(shí)可顯著降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，對(duì)免疫功能的損傷程度較低。

【關(guān)鍵詞】 中低位局部進(jìn)展期直腸癌 全程新輔助治療 腫瘤標(biāo)志物 免疫功能

Effectiveness of Different Radiotherapy Regimens Combined with Surgery in the Treatment of Medium to Low Locally Progressive Rectal Cancer and the Effect on Tumor Markers/WU Renrui， ZHONG Qiong， HUANG Rong. //Medical Innovation of China， 2023， 20（17）： 0-059

[Abstract] Objective： To investigate the effect of intensity-modulated radiotherapy combined with surgery for medium to low locally progressive rectal cancer and the effect on tumor markers. Method： Ninety-eight patients with medium to low locally progressive rectal cancer treated in Ganzhou People's Hospital from January 2019 to January 2020 were selected and divided into observation group and control group using the random number table method， with 49 cases each. Both groups received laparoscopic radical rectal cancer treatment， and the control group was treated with neoadjuvant radiotherapy before surgery， while the observation group was treated with full neoadjuvant therapy before surgery. The near and long-term efficacy， complication rate， serum tumor marker levels and immune function indexes of the two groups were compared. Result： The objective remission rate of the observation group was higher than that of the control group （Plt;0.05）， and the 2-year local recurrence rate and distant metastasis rate were lower than those of the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of complications between the two groups （Pgt;0.05）. Before treatment， the levels of serum tissue polypeptide specific antigen （TPS）， cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1）， fatty acid synthase （FAS） and tumor-type M2 pyruvate kinase （TuM2-PK） were not significantly different between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， the levels of each index were reduced in both groups， and the observation group were lower than those of the control group （Plt;0.05）. Before treatment， the levels of CD3+， CD4+ and CD8+ in the two groups were not significantly different compared （Pgt;0.05）; after treatment， the levels of CD3+ and CD4+ decreased in both groups， but the observation group were higher than those of the control group （Plt;0.05）， and CD8+ increased in both groups， but the observation group was lower than that of the control group （Plt;0.05）. Conclusion： Full neoadjuvant treatment for middle to low locally progressive rectal cancer before laparoscopic radical resection of rectal cancer has significant near and long-term effects， without increasing complications， and can significantly reduce the level of serum tumor markers， with a low degree of damage to immune function.

[Key words] Medium to low locally progressive rectal cancer Full neoadjuvant therapy Tumor markers Immune function

First-author's address： Ganzhou People's Hospital， Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.17.013

直腸癌是多發(fā)的消化道惡性腫瘤之一，其致死率高居惡性腫瘤第3位，患者就診時(shí)處于進(jìn)展期居多，5年生存率約為20%[1-2]。中低位局部進(jìn)展期直腸癌是直腸癌的類型之一，該類型的腫瘤體積大且易導(dǎo)致腸道粘連，且解剖位置較為特殊，治療難度大，根治術(shù)是其臨床治療的首選方案[3]。在手術(shù)的基礎(chǔ)上加用新輔助放化療是治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌的推薦方案，該方案雖抗腫瘤效果顯著，但治療后腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)仍較高[4]。全程新輔助治療是一種新型的化療方法，其將鞏固化療方法同新輔助放化療相結(jié)合，可有效消除轉(zhuǎn)移病灶，整體效果顯著，但目前對(duì)于該種療法治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌的近遠(yuǎn)期效果的相關(guān)研究較少。本研究通過平行對(duì)照法，對(duì)此加以探究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2020年1月于贛州市人民醫(yī)院診治的98例中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者，使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組及對(duì)照組，各49例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中低位局部進(jìn)展期直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）直腸單發(fā)性腫瘤；（3）影像學(xué)檢查顯示腫瘤浸潤深度為T3～T4b，距肛lt;12 cm；（4）首次接受抗腫瘤治療；（5）具備手術(shù)指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心肝腎功能異常；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）具有結(jié)直腸手術(shù)史；（4）接受過免疫治療及盆腔治療；（5）合并免疫功能障礙；（6）合并全身感染性疾病；（7）已發(fā)生胸部等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（8）合并放療禁忌證；（9）合并精神意識(shí)障礙。此研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師勾畫放療靶區(qū)，主要包括轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、原發(fā)腫瘤區(qū)域。均使用三維適形放射治療，統(tǒng)一使用50.4 Gy/28 f的放療劑量。（1）對(duì)照組患者接受新輔助放化療方案。在放療期內(nèi)，給予患者卡培他濱片（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20133361，規(guī)格：0.5 g）口服，825 mg/m2，2次/d。放療結(jié)束后休息8周，行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)。（2）觀察組患者接受全程新輔助治療。在放療前，給予患者[奧沙利鉑+卡培他濱（CapeOX）]方案進(jìn)行誘導(dǎo)化療，隨后再同步予以放化療，在治療期內(nèi)，給予患者CapeOX方案進(jìn)行2個(gè)周期的化療，在同步放化療結(jié)束后，再次給予患者2個(gè)周期的CapeOX方案進(jìn)行鞏固治療。CapeOX方案包括：注射用奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20133247，規(guī)格：50 mg）第1天靜脈注射，130 mg/m2，第1～14天口服卡培他濱片，1 000 mg/m2，每3周1次。在鞏固治療后休息2周，行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）近遠(yuǎn)期療效：參照WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD），客觀緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。對(duì)患者進(jìn)行為期2年的隨訪，期間記錄局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，計(jì)算相應(yīng)的發(fā)生率。（2）并發(fā)癥發(fā)生率：觀察術(shù)中出血、吻合口瘺、切口延遲愈合的發(fā)生情況，計(jì)算發(fā)生率。（3）血清腫瘤標(biāo)志物水平：于治療前及治療后，采集患者肘靜脈血5 mL后離心并取上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清組織多肽特異抗原（TPS）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、脂肪酸合成酶（FAS）及腫瘤型M2丙酮酸激酶（TuM2-PK）水平。（4）免疫功能指標(biāo)：于治療前及治療后，采集兩組患者空腹靜脈3 mL，離心處理后取上清液，使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+及CD8+水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)用SPSS 26.0處理，采用（x±s）描述符合正態(tài)分布且方差齊的如血清腫瘤標(biāo)志物水平等計(jì)量指標(biāo)，組間應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，應(yīng)用字2檢驗(yàn)比較治療近遠(yuǎn)期療效等計(jì)數(shù)資料。當(dāng)Plt;0.05時(shí)，表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組中男27例，女22例；

年齡39～76歲，平均（53.28±3.64）歲；病理分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期30例；腫瘤位置：中段29例，下段20例；病理類型：腺癌24例、黏液腺癌23例，未分化癌2例。對(duì)照組中男26例，女23例；年齡40～75歲，平均（53.21±3.62）歲；病理分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期31例；腫瘤位置：中段30例，下段19例；病理類型：腺癌25例、黏液腺癌22例，未分化癌2例。兩組基線資料相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組的近遠(yuǎn)期療效比較 觀察組的客觀緩解率高于對(duì)照組（字2=4.125，P=0.042），2年局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均低于對(duì)照組（Plt;0.05），見表1、2。

2.3 兩組的并發(fā)癥發(fā)生率比較 兩組的并發(fā)癥發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.089，P=0.766），見表3。

2.4 兩組的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組的TPS、CYFRA21-1、FAS及TuM2-PK水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組的各項(xiàng)指標(biāo)水平均降低，觀察組均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。見表4。

2.5 兩組的免疫功能指標(biāo)水平比較 治療前，兩組的CD3+、CD4+及CD8+水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組的CD3+、CD4+水平均下降，但觀察組均高于對(duì)照組（Plt;0.05），CD8+均上升，但觀察組低于對(duì)照組（Plt;0.05）。見表5。

3 討論

直腸癌的發(fā)病部位多見于中下端，中低位直腸癌約占直腸癌患者的3/4，病變位置的隱匿可致早期發(fā)病癥狀缺乏典型性，多數(shù)患者就診時(shí)已處于進(jìn)展期[6-7]。而對(duì)于病理分期為Ⅱ～Ⅲ期的中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者，首選手術(shù)治療，但單純手術(shù)治療無法徹底切除病灶，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為15%～65%[8]。為了提高整體治療效果，降低局部復(fù)發(fā)率，臨床多采用術(shù)前同步放化療聯(lián)合手術(shù)治療，此方案可有效殺死腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤細(xì)胞浸潤范圍，降低局部復(fù)發(fā)率至10%，但無法降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[9-10]。因此，尋找更有效的方案以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率至關(guān)重要。

全程新輔助治療是一種新型的化療方法，其在根治術(shù)前予以鞏固化療方法，并與新輔助放化療相結(jié)合。與新輔助放化療相比，全程新輔助治療可抑制中低位局部進(jìn)展期中低位直腸癌患者病灶內(nèi)的侵襲基因，上調(diào)抑癌基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡[11]。且該方案在術(shù)前即開始實(shí)施，對(duì)存在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的病灶可以起到早期預(yù)防的作用，同時(shí)可降低腫瘤負(fù)荷，阻礙其增殖及分化[12-13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的客觀緩解率高于對(duì)照組，2年局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均低于對(duì)照組，可見全程新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌效果優(yōu)異，有助于提升近遠(yuǎn)期療效。

TPS是一種蛋白質(zhì)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行分裂等活躍行為時(shí)，其處于高水平狀態(tài)[14]；在惡性病變后，淋巴結(jié)等系統(tǒng)的細(xì)胞降解速度加快，釋放大量CYFRA21-1，致使其在血清中的表達(dá)水平顯著提高[15]；FAS可在細(xì)胞內(nèi)合成長鏈脂肪酸，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖；TuM2-PK是一種糖酵解酶，是腫瘤細(xì)胞進(jìn)行異常能量代謝的根本原因[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的TPS、CYFRA21-1、FAS及TuM2-PK水平均顯著低于對(duì)照組，可見全程新輔助治療聯(lián)合手術(shù)可下調(diào)中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)。推測(cè)原因?yàn)椋涸诟骨荤R直腸癌根治術(shù)前進(jìn)行全程新輔助治療，可顯著抑制腫瘤的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，從而使得腫瘤標(biāo)志物的水平下調(diào)[18]。

放化療及手術(shù)治療均在一定程度上可損傷中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者的免疫功能，降低淋巴T細(xì)胞CD3+及CD4+水平，上調(diào)CD8+表達(dá)，加重淋巴T細(xì)胞的損傷[19-20]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，可見全程新輔助治療聯(lián)合手術(shù)可減輕中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者的免疫功能損傷。推測(cè)原因?yàn)椋喝绦螺o助治療可在早期扼殺具有轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的病灶，減輕病灶對(duì)于正常組織的損傷，縮短損傷時(shí)間，從而減少對(duì)免疫功能的損傷。

綜上所述，腹腔鏡直腸癌根治術(shù)前全程新輔助治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌近遠(yuǎn)期效果顯著，未增加并發(fā)癥，同時(shí)可顯著降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，對(duì)免疫功能的損傷程度較低。

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（收稿日期：2023-04-21） （本文編輯：張爽）