早中期小細胞肺癌與非小細胞肺癌CT影像及腫瘤標記物對比

【摘要】 目的：本研究系統地對比早中期（Ⅰ～Ⅱ期）小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）與非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）影像學及實驗室指標，探討兩種肺癌類型早中期潛在的分型依據及鑒別診斷方法。方法：回顧性分析濟寧腫瘤醫院2018年1月-2022年12月經病理證實的Ⅰ～Ⅱ期SCLC患者90例與NSCLC患者78例。比較兩組的CT影像學差異性及7種紋理特征值，并對比兩組患者的實驗室腫瘤標志物[癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、細胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）]差異。結果：168例患者進行本項目研究，其中SCLC組影像學資料顯示其主要起源于中央氣道，沿支氣管黏膜下層生長，形成紡錘樣、分支結節狀病灶。SCLC組在灰度檢測結果方面高于NSCLC組（Plt;0.05），而NSCLC組在熵、熵和及熵差方面均高于SCLC組（Plt;0.05）。SCLC組CEA水平明顯高于NSCLC組（Plt;0.05）；而NSCLC組CYFRA21-1水平高于SCLC組（Plt;0.05）。結論：早中期SCLC與NSCLC在CT形態學征象、紋理分析及特定的腫瘤標記物方面存在顯著性差異，可以作為分型的可靠依據和有效的鑒別診斷方法。

【關鍵詞】 小細胞肺癌 非小細胞肺癌 影像分析 紋理分析 腫瘤標記物

Comparison of CT Images and Tumor Markers between Early and Middle Stage Small Cell Lung Cancer and Non-small Cell Lung Cancer/KONG Lingqin， CHEN Suyuan， LI Xichuan， SHEN Huihui. //Medical Innovation of China， 2023， 20（17）： 0-046

[Abstract] Objective： To compare the early and middle stage （stage Ⅰ-Ⅱ） small cell lung cancer （SCLC） and non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to explore the potential typing basis and differential diagnosis method of lung cancer. Method： A total of 90 cases of SCLC and 78 cases of NSCLC stage Ⅰ to stage Ⅱ confirmed by pathology in Tumor Hospital of Jining from January 2018 to December 2022 were retrospectively analyzed. The differences of CT image and 7 kinds of texture characteristic values between the two groups were compared， and the differences of tumor markers [carcinoembryonic antigen （CEA）， neuron specific enolase （NSE）， cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1）] were compared between the two groups. Result： A total of 168 patients were enrolled in this study. The imaging data of SCLC group showed that it mainly originated from central airway and grew along bronchial submucosa， forming spindle like and branched nodular lesions. The gray test result of the SCLC group was higher than that of the NSCLC group （Plt;0.05）， while the entropy， entropy and entropy difference of the NSCLC group were higher than those of the SCLC group （Plt;0.05）. CEA level in SCLC group was significantly higher than that in NSCLC group （Plt;0.05）; the CYFRA21-1 level in NSCLC group was higher than that in SCLC group （Plt;0.05）. Conclusion： There are some significant differences between SCLC and NSCLC in CT morphology， texture analysis and specific tumor markers， which can be used as a reliable basis for early classification and an effective method for differential diagnosis.

[Key words] Small cell lung cancer Non-small cell lung cancer Image analysis Texture analysis Tumor markers

First-author's address： Tumor Hospital of Jining， Shandong Province， Jining 272007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.17.010

肺癌是我國乃至世界內發病率和死亡率增長最快，對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。男性人群中，肺癌的發病率和死亡率居首；女性人群中，肺癌的整體發病率和死亡率也位居第二，僅次于乳腺癌[1-3]。目前臨床上針對肺癌的治療，主要是化療、放療及以手術為主的外科治療。采取外科治療的肺癌患者，預后恢復最好。然而，不可忽視的是，有效的手術治療主要適用于早中期（Ⅰ～Ⅱ期）的肺癌患者，晚期肺癌患者的臨床效果不盡如人意[4-5]。肺癌患者的預后生存情況與確診時間息息相關，即患者確診越早，臨床治療效果越好[6]。然而，早中期肺癌患者缺乏典型的臨床癥狀[7-8]。根據病變的部位不同，肺癌可分為中心型和外周型。根據不同的生物學特征，肺癌可分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中SCLC約占患者總數的25%，NSCLC約占患者總數的75%，NSCLC是肺癌的主要臨床類型[9]。與NSCLC相比較，SCLC患者普遍表現為：腫瘤惡性程度高、腫瘤細胞生長速度快、淋巴結轉移出現時間較早、常伴有遠處轉移。與此同時，兩組肺癌類型的治療方法亦有差異。SCLC對化療較為敏感，依托泊苷-順鉑是我國臨床上最常用的標準化療藥物；順鉑/培美曲塞是針對Ⅲ～Ⅳ期NSCLC中鱗癌患者的首選方案，而對于NSCLC中的腺癌患者，順鉑/吉西他濱效果更好[10]。

目前，對于SCLC和NSCLC患者的臨床分類研究主要集中于中晚期，尚缺乏早中期的臨床證據和系統觀察。而早期確診及分型對于肺癌患者的預后具有重要的意義，關系其預后效果。因此，本文旨在探討影像學紋理分析鑒別早中期（Ⅰ～Ⅱ期）SCLC與NSCLC的可行性，并結合其腫瘤標志物差異，提高對兩者鑒別診斷的準確性，為臨床治療方案的選擇提供重要依據參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析濟寧腫瘤醫院2018年1月-2022年12月，經病理確診的SCLC與NSCLC患者，并根據第八版國際TNM分期法對兩組肺癌進行分期，選取分期Ⅰ～Ⅱ期的患者。納入標準：所有病例均經病理和臨床診斷證實；有完整的影像學檢查資料；未經放化療治療。排除標準：存在其他腫瘤病史；存在血液及其他系統性免疫疾病。根據以上標準，最終入選SCLC組90例與NSCLC組78例。本研究經本院醫學倫理委員會批準，審核通過。

1.2 方法

1.2.1 CT檢查 采用日本佳能64排螺旋CT掃描儀，掃描范圍：SCLC組為雙肺尖至肝下緣，NSCLC組為顱腦外加鼻咽至恥骨聯合；患者檢測時采取仰臥位。掃描參數設置：電壓120 kV，電流220 mA，層厚、層距5 mm，螺距設置為1。增強掃描參數：采用非離子型碘對比劑碘佛醇[生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20067896，規格：50 mL︰16 g（I）]300 mg/mL；增強藥量約為1 mL/kg；經肘靜脈注入，注入速度設置為3.0～4.0 mL/s。胸腹部屏氣后1次完成動靜脈期掃描。1 min后，患者進行門靜脈期肝臟和腹腔掃描，1 mm層厚重建圖像，經后處理工作站進行多平面重組。

1.2.2 腫瘤標記物檢測 檢測方法采用酶聯免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA），采集受試者5 mL清晨空腹外周靜脈血，采用4 000 r/min轉速（r=14 cm）離心5 min，分離血清，取上清液-80 ℃存留備測。采用ELISA方法測定血清待測標記物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，貨號：ml038471，正常范圍0～4.7 ng/mL），神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE，試劑盒購自美國R＆D Systems公司，貨號：DENL20）及細胞角蛋白19片段（cytokeratin fragment 19，CYFRA21-1，試劑盒購自美國R＆D Systems公司，貨號：ZHI-12192，正常范圍0～3.3 ng/mL）水平。所有檢測操作均嚴格遵循試劑盒說明完成，結果獨立重復三次。

1.2.3 圖像處理 圖像測量及處理由3年工作經驗以上的臨床影像學工作者完成。選取患者病灶最大層面的平掃動靜脈期的軸位DICOM格式縱隔窗圖像，圖像隨后傳至MaZda軟件進行分析處理，調整圖像窗寬、窗位，圖像層厚設置5 mm，使圖像保持一致。3名工作者在圖像上沿病灶輪廓手動畫取感興趣區（region of interest，ROI）。該區域排除血管、肺不張、空洞區域。為了減少平掃時相ROI勾畫有可能的誤差，工作者先在顯示病灶邊界最清晰的增強時相勾畫ROI，然后再復制于平掃時相，紋理分析插件均設置為默認值，像素間距采取d=1，兩點之間連線與軸的夾角θ=0°，灰度級數選擇8 bit。最終統計數據包括反映區域像素強度分布的一階直方圖特征（平均灰度值、偏度、峰度），反映腫瘤異質性的二階灰度共生矩陣特征（熵、熵差、熵和、能量、相關）。測量工作由3名工作者單獨完成，取3次測量的平均值作為最終的分析結果。

1.3 統計學處理 采用Excel 2013軟件建立數據庫，應用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。對連續性變量進行正態分布檢驗，符合正態分布的變量以（x±s）表示，采用SAS 9.4中的Repeated measurement對數據進行比較；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者一般臨床資料和生命體征比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 早中期SCLC與NSCLC的CT征象 影像學資料顯示：大部分SCLC患者起源于中央氣道，主要沿支氣管黏膜下層生長，形成紡錘樣、分支結節狀病灶，極易與縱隔腫大淋巴結融合，包繞壓迫氣道，常常引起支氣管閉塞及阻塞性改變（圖1A）。而NSCLC患者易形成向支氣管腔內凸起的結節狀或菜花樣病灶，引起支氣管閉塞（圖1B）。

2.3 兩組圖像紋理分析結果比較 兩組患者在偏度、峰度和逆差距方面比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；與SCLC組相比，NSCLC組熵、熵和及熵差均升高，而灰度降低，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組腫瘤標記物水平比較 SCLC組CEA水平明顯高于NSCLC組（Plt;0.05）；而NSCLC組CYFRA21-1水平顯著高于SCLC組（Plt;0.05）；兩組NSE水平差異無統計學意義（Pgt;0.05）。見表3。

3 討論

肺癌是世界范圍內高發的惡性腫瘤，發病率僅位居乳腺癌和前列腺癌之后，但肺癌致死率更高，可達22%[11]。在此之前，肺癌的臨床研究大多集中于中后期。其中一個原因是肺癌患者樣本充足，另一個原因是肺癌后期各分型之間的差異比較明顯，容易進行單獨深入的研究。本研究著重于早中期SCLC與NSCLC患者的各項潛在差異指標，以期能夠找到兩種不同肺癌類型早期的內在差異，幫助臨床更好地進行甄別。

影像學指標是本報道中第一個集中關注點。這部分研究結果可以證實：在本研究收錄的病例中，有15例周圍型SCLC，表現為病灶邊界清楚、光滑的類圓形或分葉狀結節，并常伴隨著縱隔淋巴結腫大[12-13]。這些特點與NSCLC存在明顯不同。另外，大部分SCLC強化比較均勻，臨床工作者可以觀察到“沼澤地樣”的強化，而NSCLC患者表現為不均勻強化，更易出現空洞。與此同時，本研究除了表面的影像學資料，還進行了深度的紋理分析。結果表明：SCLC的平均灰度高于NSCLC，這可能與NSCLC患者神經內分泌激素不平衡，從而引發的腫瘤內部整體密度減低相關[14]。相反地，NSCLC患者的熵、熵和及熵差均高于SCLC患者。之前，王敏紅等[15]研究證實，NSCLC存在著液化、壞死、囊變、異質性更高的趨勢，容易引發熵的變化。本研究的這些結果都可以作為影像學早期肺癌分型的重要診斷依據。

影像學雖然可以呈現一定的區別，但是計算和分析上存在人為的誤差，而且需要臨床工作者具有一定的相關經驗和判斷力，并需要借助進一步的數據分析，工作量較高。基于這個考慮，本研究同時進行了幾種常見的腫瘤標記物的檢測。值得注意的是，早中期SCLC與NSCLC在腫瘤標記物方面已經呈現出顯著的不同。SCLC組CEA水平明顯高于NSCLC組，而NSCLC組CYFRA21-1水平高于SCLC組。

CYFRA21-1是肺泡上皮細胞凋亡時，細胞中含有的角蛋白碎片降解后形成的可溶性物質[16]。有研究已經表明，CYFRA21-1目前已經被廣泛認可，用于NSCLC的臨床篩查[17]。本研究結果也證實了上述結論。CEA是從結腸癌和胚胎組織中提取的一種腫瘤相關抗原，其本質上是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，主要分布于內胚層細胞分化而來的癌癥細胞表面[18]。CEA初期主要應用于結腸癌和直腸癌研究，后期逐步發展到乳腺癌及其他惡性腫瘤[19-20]。本研究發現，CEA可以作為早期SCLC篩查的臨床腫瘤標記物。當然，在后期研究中應該引入結腸癌或者直腸癌患者的數據作為陽性對比物，進行橫向比較。這樣對比得到的數據，可使CEA在早期SCLC篩查中更具參考價值。

綜上所述，本研究從影像學及實驗室標志物檢測兩個創新角度，研究早中期SCLC和NSCLC的臨床區別，發現了若干值得信賴的差異點，值得臨床推廣。但是本研究尚存有一定的局限性，首先，本項目設計年齡段跨度較大，因此采用SAS 9.4中的Repeated measurement方法用于數據比較，這可最大限度地減少年齡、性別及多樣時間段所帶來的不可避免誤差。其次，本研究為單中心研究，樣本量有限，為了使研究能夠廣泛地運用于臨床，未來還需要進行多中心、大樣本量研究。再次，影像學紋理分析存在著不可避免的人為誤差，結果應用上尚需認真對比分析。

參考文獻

[1] WU F，WANG L，ZHOU C.Lung cancer in China： current and prospect[J].Current Opinion in Oncology，2021，33（1）：40-46.

[2]何國華，任小平，楊媛，等.肺癌非轉移性肺外表現的研究進展[J].中國醫藥創新，2022，19（3）：184-188.

[3] BRODY H.Lung cancer[J].Nature，2020，587（7834）：S7.

[4] TOUMAZIS I，BASTANI M，HAN S S，et al.Risk-based lung cancer screening： a systematic review[J].Lung Cancer，2020，147：154-186.

[5] BRAND T，HAITHCOCK B.Lung cancer and lung transplantation[J].Thoracic Surgery Clinics，2018，28（1）：15-18.

[6] JONES G S，BALDWIN D R.Recent advances in the management of lung cancer[J].Clinical Medicine，2018，18（Suppl 2）：s41-s46.

[7]徐威，曾智，詹娜，等.肺癌早期篩查與分子標志物[J].中國臨床保健雜志，2020，23（2）：285-288.

[8] SEARS C R，MAZZONE P J.Biomarkers in lung cancer[J].Clinical Chest Medicine，2020，41（1）：115-127.

[9] NEAl R D，SUN F，EMERY J D，et al.Lung cancer[J].BMJ，2019，365（11）：l1725.

[10]范瀟，聶芳，王國娟，等.不同病理類型肺癌鎖骨上轉移淋巴結的超聲造影特征及TIC參數分析[J].中國超聲醫學雜志，2022，38（4）：390-394.

[11] LEE E，KAZEROONI E A.Lung cancer screening[J].Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine，2022，43（6）：839-850.

[12]徐巖，練偉，吳曉華，等.3 cm以下周圍型非小細胞肺癌薄層CT征象分析[J].基礎醫學與臨床，2019，39（8）：1131-1135.

[13] ROBINSON E M，ILONEN I K，TAN K S，et al.Prevalence of occult peribronchial N1 nodal metastasis in peripheral clinical N0 small （≤2 cm） non-small cell lung cancer[J].The Annals of Thoracic Surgery，2020，109（1）：270-276.

[14]孫可欣，鄭榮壽，張思維，等.2015年中國分地區惡性腫瘤發病和死亡分析[J].中國腫瘤，2019，28（1）：1-11.

[15]王敏紅，馮湛.MR紋理分析鑒別診斷腦膠質母細胞瘤和單發轉移瘤的價值[J].中國醫學影像技術，2017，33（12）：1784-1787.

[16] XIE Y，ZHANG Y，DU L，et al.Circulating long noncoding RNA act as potential novel biomarkers for diagnosis and prognosis of non-small cell lung cancer[J].Molecular Oncology，2018，12（5）：648-658.

[17] REN S，ZHANG S，JIANG T，et al.Early detection of lung cancer by using an autoantibody panel in Chinese population[J/OL].

Oncoimmunology，2018，7（2）：e1384108.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29308305/.

[18] GUIDA F，SUN N，BANTIS L E，et al.Assessment of lung cancer risk on the basis of a biomarker panel of circulating proteins[J/OL].JAMA Oncology，2018，4（10）：e182078.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30003238/.

[19] FAN C，QU H，WANG X，et al.Cancer/testis antigens： from serology to mRNA cancer vaccine[J].Seminars in Cancer Biology，2016，76（1）：218-231.

[20] NOORELDEE R，BACH H.Current and future development in lung cancer diagnosis[J].International Journal of Molecular Sciences，2021，22（16）：8661.

（收稿日期：2023-04-19） （本文編輯：張爽）