LISA技術在新生兒呼吸窘迫綜合征中的應用效果

【摘要】 目的：探討微創肺表面活性物質給藥（LISA）技術對新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的治療價值。方法：選取景德鎮市婦幼保健院2019年5月-2022年8月收治的80例NRDS患兒，按隨機數字表法分成傳統組與LISA組，各40例。傳統組采用氣管插管-肺表面活性物質（PS）灌注-拔管（INSURE）治療，LISA組采用LISA技術治療。記錄兩組機械通氣時間、吸氧時間、住院時間、PS用藥劑量，比較兩組給藥前后的動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、氧合指數（OI）、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血氧飽和度（SaO2）、肺血管阻力（PVR）、血管外肺水含量（EVLW）、平均肺動脈壓（mPAP）、右室每搏做功指數（RVSWI）及血清晚期氧化蛋白產物（AOPPs）、8-羥基脫氧鳥苷酸（8-OHdG）水平。記錄患兒的不良反應與并發癥情況。結果：LISA組機械通氣及住院時間均短于傳統組，PS用藥劑量低于傳統組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。兩組給藥后24 h PaCO2均低于給藥前，PaO2、SaO2、OI均高于給藥前，且LISA組PaCO2低于傳統組，PaO2、SaO2、OI均高于傳統組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。兩組給藥后24 h PVR、EVLW、mPAP均低于給藥前，RVSWI高于給藥前，且LISA組PVR、EVLW、mPAP均低于傳統組，RVSWI高于傳統組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。兩組給藥后24 h 血清AOPPs、8-OHdG水平均低于給藥前，且LISA組均較傳統組低，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。LISA組心動過緩、機械通氣、再次給予PS占比分別為5.00%、12.50%、30.00%，低于傳統組的20.00%、32.50%、52.50%，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。結論：LISA技術能改善NRDS患兒的氧合功能與肺循環功能，降低心動過緩、機械通氣、再次給予PS的發生率，并對血清AOPPs、8-OHdG水平有調控作用。

【關鍵詞】 新生兒呼吸窘迫綜合征 微創肺表面活性物質給藥技術 肺循環功能 血氣分析 不良反應 并發癥

Application Effect of LISA Technology in Neonatal Respiratory Distress Syndrome/PAN Lihua， LEI Jun. //Medical Innovation of China， 2023， 20（17）： 011-016

[Abstract] Objective： To investigate the value of less invasive surfactant administration （LISA） in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome （NRDS）. Method： A total of 80 children with NRDS admitted to Jingdezhen Maternal and Child Health Hospital from May 2019 to August 2022 were selected and divided into the traditional group and the LISA group with 40 cases in each group according to random number table method. The traditional group was treated with endotracheal intubation， pulmonary surfactant （PS） perfusion and extubation （INSURE）， while the LISA group was treated with LISA technology. Mechanical ventilation time， oxygen inhalation time， hospital stay and PS dosage were recorded in the two groups. The arterial partial pressure of carbon dioxide （PaCO2）， oxygenation index （OI）， partial oxygen pressure （PaO2）， oxygen saturation （SaO2）， pulmonary vascular resistance （PVR）， extra vascular lung water （EVLW）， mean pulmonary artery pressure （mPAP）， right ventricular stroke work index （RVSWI） and serum advanced oxidation protein products （AOPPs）， 8-hydroxydeoxyguanylate （8-OHdG） levels were compared between the two groups before and after administration. Adverse reactions and complications were recorded. Result： The duration of mechanical ventilation and hospital stay in the LISA group were shorter than those in the traditional group， and the dose of PS in the LISA group was lower than that in the traditional group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. 24 h after administration， the levels of PaCO2 in two groups were lower than those before administration， the levels of PaO2， SaO2 and OI were higher than those before administration， and the level of PaCO2 in the LISA group was lower than that in the traditional group， the levels of PaO2， SaO2 and OI were higher than those in the traditional group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. 24 h after administration， the levels of PVR， EVLW and mPAP in two groups were lower than those before administration， and the level of RVSWI in two groups were higher than those before administration， the levels of PVR， EVLW and mPAP in the LISA group were lower than those in the traditional group， and the level of RVSWI was higher than that in the traditional group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. 24 h after administration， the levels of serum AOPPs and 8-OHdG in the two groups were lower than those before administration， the LISA group were lower than those in the traditional group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The percentages of bradycardia， mechanical ventilation and re-administration of PS in LISA group were 5.00%， 12.50% and 30.00%， which were lower than 20.00%， 32.50% and 52.50% in traditional group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： LISA technology can improve the oxygenation function and pulmonary circulation function in children with NRDS， reduce the incidence of bradycardia， mechanical ventilation and re-administration of PS， and regulate the levels of serum AOPPs and 8-OHdG.

[Key words] Neonatal respiratory distress syndrome Less invasive surfactant administration technology Pulmonary circulation function Blood gas analysis Adverse reactions Complications

First-author's address： Jingdezhen Maternal and Child Health Hospital， Jiangxi Province， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.17.003

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）的發生與肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）缺乏密切相關，一旦出現PS缺乏，則導致肺泡塌陷與萎縮，削弱肺部彌散功能，下調氧合指數，引起肺循環障礙，并誘發呼吸衰竭[1]。研究指出，在胎齡在22～24周時，非Ⅱ型細胞則可產生PS，隨著胎齡增加，PS生成量相應增高，若胎兒娩出時PS量較少，便會增加NRDS發生風險[2]。既往臨床針對該病主要給予氣管插管-肺表面活性物質灌注-拔管（intubation-surfactant-extubation，INSURE）治療，該方法能夠使患兒的肺泡表面張力提升，改善呼吸功能，提升肺順應性，但操作過程存在侵入性，可導致氣道與支氣管受損，嚴重時甚至引起腦出血[3]。因此，臨床需尋求一種安全性更高的治療方案。研究指出微創肺表面活性物質應用（less invasive surfactant administration，LISA）技術侵入性小、安全性高，可通過細導管代替傳統的氣管插管，利用患者的自主呼吸，促進PS彌散及分布[4]。但目前關于LISA技術對NRDS患兒肺循環功能的影響尚未完全明確，基于此，本次納入80例NRDS患兒進行研究，分析LISA技術在其中的治療價值，觀察患兒肺循環功能的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取景德鎮市婦幼保健院2019年5月-2022年8月收治的80例NRDS患兒。納入標準：（1）符合文獻[5]中的診斷標準，新生兒伴有呼吸困難癥狀，如呼氣呻吟、呼吸急促等，經胸部X線證實為NRDS，肺野透亮度減低，肺泡未張開；（2）胎齡34～36周；（3）新生兒出生后6 h內行無創通氣；（4）有自主呼吸；（5）NRDS嚴重程度為1～3級（NRDS嚴重程度參考文獻[5]評估，經胸部X線檢查，提示雙側肺野透亮度下降，肺泡萎陷，伴有網狀陰影提示為1級；1級癥狀加重，且伴有支氣管充氣征，并累及肺野中外帶為2級；2級病變加重，肺野透亮度進一步降低，心緣及膈緣呈模糊狀態為3級；肺野完全呈白肺，支氣管充氣征加重，呈禿葉樹枝狀為4級）。排除標準：（1）在PS給藥前有氣管插管史；（2）合并氣胸；（3）因肺出血、感染等其他疾病引起的呼吸困難；（4）患心力衰竭、染色體疾病；（5）先天呼吸道結構畸形；（6）肺部先天發育不良。按隨機數字表法分成傳統組與LISA組，各40例。研究方案通過本院醫學倫理委員會批準，患兒家屬均對研究知情同意。

1.2 方法 根據患兒的情況給予營養補液、無創通氣、保暖等對癥處理。

1.2.1 傳統組 采用INSURE治療。針對患兒行氣管插管，取注射用牛肺表面活性劑（生產廠家：華潤雙鶴藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20052128，規格：70 mg）經氣管插管導管給藥，劑量為70 mg/kg，給藥劑量可根據患兒病情調整，最大劑量為100 mg/kg。待給藥完畢，則將氣管插管撤除，行氣囊加壓給氧，時間為1～2 min，促進藥物彌散，并實施經鼻持續氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP），呼吸頻率20～30次/min。

1.2.2 LISA組 采用LISA技術治療。在治療過程中，針對患兒給予持續性NCPAP。患兒選取仰臥位，持續行無創通氣，經喉鏡引導下將聲門暴露，置入LISA管（6F胃管），插入深度根據患兒體重決定，體重lt;1 kg者插入深度為1.5 cm，1.1～1.5 kg者深度為2 cm，≥1.6 kg者深度為2.5 cm。待LISA管插入后固定，將喉鏡移出，經注射器抽取注射用牛肺表面活性劑，劑量70 mg/kg，給藥劑量可根據患兒病情調整，最大劑量為100 mg/kg。連接管道注入氣管中，待給藥完畢，將LISA管撤除。

1.2.3 機械通氣與再次給予PS指征評估標準 （1）機

械通氣指征：①吸入氣氧濃度（fractional concentration of inspired oxygen，FiO2）≥60%，但仍無法保持經皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）≥88%；②伴有難以糾正的代謝性或者呼吸性酸中毒；③伴有反復呼吸暫停[6]。若患者出現上述任意表現，則需給予機械通氣。（2）再次給予PS指征：需持續進行機械通氣，持續給氧，FiO2gt;50%，呼吸道持續正壓≥6 cmH2O。

1.3 觀察指標 （1）記錄兩組機械通氣時間、吸氧時間、住院時間、PS用藥劑量。（2）血氣分析：分別在給藥前及給藥后24 h，經MN300-G型血氣分析儀[雅培貿易（上海）有限公司]測定動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2），并確定氧合指數（oxygenation index，OI），OI=PaO2/FiO2。（3）肺循環功能：在給藥前及給藥后24 h，經心臟超聲測定肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）、血管外肺水含量（extra vascular lung water，EVLW）、平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）、右室每搏做功指數（right ventricular stroke work index，RVSWI）。（4）血清指標：在給藥前及給藥后24 h，采足部血樣2 mL，離心10 min，轉速3 000 r/min，分離血清，用酶聯免疫吸附法試劑（武漢菲恩生物科技有限公司）測定血清晚期氧化蛋白產物（advance oxidation protein produces，AOPPs）、8-羥基脫氧鳥苷酸（8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG）水平。（5）記錄兩組不良事件及再次給予PS發生率，不良事件包括心動過緩、機械通氣、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、氣胸。

1.4 統計學處理 經SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，用率（%）描述計數資料，行字2檢驗；用（x±s）描述計量資料，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；等級資料用秩和檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組基礎療效指標比較 LISA組機械通氣及住院時間均較傳統組短，PS用藥劑量低于傳統組，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組血氣分析指標比較 兩組給藥前各指標水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；兩組給藥后24 h PaCO2均低于給藥前，PaO2、SaO2、OI均高于給藥前，且LISA組PaCO2低于傳統組，PaO2、SaO2、OI均高于傳統組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.4 兩組肺循環功能指標比較 兩組給藥前各指標水平比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），兩組給藥后24 h PVR、EVLW、mPAP均低于給藥前，RVSWI高于給藥前，且LISA組PVR、EVLW、mPAP均低于傳統組，RVSWI高于傳統組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表4。

2.5 兩組血清AOPPs、8-OHdG水平比較 兩組給藥前血清AOPPs、8-OHdG水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；兩組給藥后24 h各指標水平較給藥前均降低，且LISA組均較傳統組低，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表5。

2.6 兩組不良事件及再次給予PS發生率比較 LISA組

心動過緩、機械通氣、再次給予PS占比均低于傳統組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。兩組BPD、氣胸發生率比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。見表6。

3 討論

NRDS在早產兒中常見，大多在出生6～12 h可見呼吸困難、呻吟、皮膚青紫、肺泡萎縮等表現，嚴重情況下可導致患兒死亡[7]。目前，PS在該病治療中應用廣泛，該藥物能使肺泡中液-氣界面表面張力降低，當PS進入機體后，通過單分子層形式附著于肺泡液層表面，下調肺泡張力，削弱液體分子的吸引力，提升肺泡穩定性，改善肺泡萎縮[8]。研究表明，PS能夠對肺泡上皮細胞進行保護，糾正支氣管痙攣，提升肺部通氣換氣能力，緩解呼吸困難[9]。然而，PS給藥方式仍是臨床關注的重點，既往通過INSURE的方式對PS進行給藥，雖有一定治療作用，但該技術需要使用氣管插管，可能致氣道黏膜、聲門受損，安全性欠佳[10]。LISA技術則能提升PS給藥過程中的安全性，可通過細導管給藥，無需氣管插管，對咽喉生理功能無不良影響。將LISA技術用于NRDS治療中，有望提升臨床干預的安全性，改善肺順應性。

本研究顯示，給藥后24 h與傳統組相比，LISA組機械通氣及住院時間縮短，PS用藥劑量降低。分析原因為傳統組給藥時行氣管插管，需通過呼吸氣囊行正壓通氣，當患兒呼吸時，可能與藥液產生抵抗，導致藥物噴出，故增加了PS使用劑量，致機械通氣時間延長，而LISA組給藥時使用細導管，無需氣管插管，通過患兒自主呼吸促進藥物彌散，該方式能減少再次PS給藥發生率，機械通氣時間則縮短，并有利于不適癥狀改善，縮短整體的住院時間。NRDS患兒伴有小肺泡萎縮及大肺泡膨脹，對肺泡中氣體交換功能有較大影響，導致氧合功能損害，不利于氧氣攝入，減少二氧化碳排出，引起PaCO2、PaO2、SaO2、OI改變，易增加代謝性酸中毒、低氧血癥發生風險[11]。本次結果顯示，與傳統組相比，LISA組給藥后24 h PaCO2降低，PaO2、SaO2、OI均增高，提示LISA技術能更有效改善患兒的血氣分析指標。殷愛云等[12]也發現，LISA技術能改善NRDS患兒的血氣指標，與本次結論吻合。LISA技術在給藥時，通過持續性實施NCPAP，能夠避免肺泡塌陷，促進肺泡內通氣換氣功能改善，有利于二氧化碳排出，改善氧合功能。傳統組使用INSURE技術，通過氣管插管給藥，并實施球囊加壓給氧，可導致患兒自主呼吸中斷，該方式不利于患兒及時排出二氧化碳。因此，LISA技術對患兒血氣分析的改善效果更好。

在NRDS患兒治療過程中，可能因胸腔內壓力上調，導致外周靜脈回心血量減少，并增加肺間質毛細血管的壓迫程度，增高局部阻力，影響肺循環功能[13]。本研究顯示，給藥后24 h，與傳統組相比，LISA組的PVR、EVLW、mPAP、RVSWI均改善更顯著，表明LISA技術能改善肺循環功能。LISA技術能通過NCPAP進行持續性的輔助通氣，確保肺泡中的有效換氣，保證肺泡不塌陷、不萎縮，對改善肺循環功能有益。研究指出，AOPPs、8-OHdG與NRDS病情密切相關，其中AOPPs能刺激單核細胞呼吸爆發，介導炎癥介質釋放，誘發炎癥反應與氧化應激，8-OHdG則參與了氧化損傷過程，其可通過促進氧化應激，參與NRDS進展[14]。本研究顯示，治療后與傳統組相比，LISA組的血清AOPPs、8-OHdG水平均顯著下降。究其原因可能在于，LISA技術能進一步改善NRDS患兒的氧合功能與肺循環功能，緩解局部氧化應激與炎癥反應[15-17]，達到下調血清AOPPs、8-OHdG水平的目的。本次結果顯示，LISA組心動過緩、機械通氣、再次給予PS占比均較傳統組降低，更加證實LISA技術的安全性。新生兒（尤其早產兒）的氣管支氣管肌肉尚未發育完全，彈性纖維功能較差，傳統技術給藥易引起損傷，增加并發癥風險，且其對血氣指標、肺循環功能改善欠佳，更易出現機械通氣及再次給予PS的指征，而LISA技術采用細導管給藥，安全性大大提升，對患兒局部功能的改善效果更好，可減少不良事件發生。陳志君等[18-20]發現，LISA技術能減輕NRDS患兒的神經發育損傷，減少相關并發癥，也提示該技術安全性高。而本研究還發現，LISA技術能改善患兒的肺循環功能，且對血清AOPPs、8-OHdG水平有調控作用，是比較可靠的一種干預技術。

綜上所述，LISA技術對NRDS患兒的血氣指標與肺循環功能有更理想的改善作用，能夠下調血清AOPPs、8-OHdG水平，減少心動過緩、機械通氣、再次給予PS的發生。但本研究也有不足，如選擇的樣本較少，之后需考慮擴大樣本量進行探究。

參考文獻

[1] MERJA K，ANNE-SEA V，WALDMANN A D，et al.Initial observations on the effect of repeated surfactant dose on lung volume and ventilation in neonatal respiratory distress syndrome[J].Neonatology，2019，116（4）：385-389.

[2]鐘麗花，王亞洲，李欣.海南省新生兒呼吸窘迫綜合征流行病學調查分析[J].臨床肺科雜志，2019，24（1）：10-13.

[3]霍夢月，梅花，張鈺恒，等.低侵入性肺表面活性物質治療技術治療新生兒呼吸窘迫綜合征有效性和安全性的Meta分析[J].中國當代兒科雜志，2020，22（7）：721-727.

[4] HANKE K，RAUSCH T K，PAUL P，et al.The effect of less invasive surfactant administration on cerebral oxygenation in preterm infants[J].Acta Paediatrica，2020，109（2）：291-299.

[5] SWEET D G，CARNIELLI V，GREISEN G，et al.European consensus guidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome in preterm infants-2010 update[J].Neonatology，2010，97（4）：402-417.

[6]中華醫學會兒科學分會.新生兒疾病診療規范[M].北京：人民衛生出版社，2016：113-116.

[7]鄒遠霞，張家瑜，周波，等.新生兒急性呼吸窘迫綜合征診療研究進展[J].醫學研究雜志，2021，50（3）：129-132.

[8] DEVI U，ROBERTS K，PANDITA A.A systematic review of surfactant delivery via laryngeal mask airway， pharyngeal instillation， and aerosolization： methods，limitations，and outcomes[J].Pediatric Pulmonology，2022，57（1）：9-19.

[9] VENTO M，BOHLIN K，HERTING E，et al.Surfactant administration via thin catheter： a practical guide[J].Neonatology，2019，116（3）：211-226.

[10]付利珍，劉真真，張先紅.LISA與INSRUE兩種給藥方式對極低體質量兒呼吸窘迫綜合征應用的效果評價[J].重慶醫科大學學報，2022，47（5）：590-595.

[11]許津莉，王佳慧，郭華賢，等.氣管插管-肺表面活性物質拔管后持續氣道正壓通氣技術對早產兒呼吸窘迫綜合征的血氣分析、肺功能及結局的影響[J].中國醫刊，2021，56（7）：792-795.

[12]殷愛云，張永燕.LISA技術對新生兒呼吸窘迫綜合征患兒血氣指標及Toll樣受體-4水平影響[J].臨床軍醫雜志，2020，48（6）：704-705.

[13]劉芳，焦蓉，葉明陽.豬肺磷脂注射液輔助治療新生兒呼吸窘迫綜合征對患兒肺氧合功能血氣指標及肺循環功能的影響[J].中國婦幼保健，2021，36（1）：90-93.

[14]楊超超，顏靈靜，陳蕓蕓.新生兒呼吸窘迫綜合征患兒血清晚期氧化蛋白產物和8-羥基脫氧鳥苷酸表達及與預后的關系[J].中國婦幼保健，2022，37（12）：2179-2182.

[15]馮明華，陳志君，楊冰巖.LISA技術與INSURE技術分別聯合NCPAP治療新生兒呼吸窘迫綜合征的效果比較[J].中國醫學創新，2019，16（6）：54-57.

[16]胡麗，劉曉燕，陳亞麗，等.改良LISA技術治療新生兒呼吸窘迫綜合征的效果觀察[J].中國婦幼健康研究，2021，32（7）：995-999.

[17]宋飛飛，張蘭.LISA技術和INSURE技術治療早產兒呼吸窘迫綜合征的療效分析[J].中華全科醫學，2021，19（8）：1322-1325，1429.

[18]陳志君，張卓爾，陳廣明，等.INSURE技術與LISA技術對極早產兒呼吸窘迫綜合征患者的療效[J].現代生物醫學進展，2022，22（13）：2463-2467.

[19]金寶，楊波，雷紅林，等.LISA技術聯合咖啡因治療早產兒呼吸窘迫綜合征的臨床研究[J].中華急診醫學雜志，2022，31（6）：761-766.

[20]張慧杰，黃華飛，陸國琴.LISA技術在新生兒呼吸窘迫綜合征中的應用[J].醫學研究雜志，2022，51（5）：132-135.

（收稿日期：2023-04-17） （本文編輯：何玉勤）