兒童抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關疾病的表型特征及復發因素研究

【摘要】 背景 抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）免疫球蛋白G抗體相關疾病（MOGAD）在兒童中的比例明顯高于成人。目前在兒童中MOGAD相關表型的特征及與復發風險的聯系仍未明確。目的 觀察兒童血清MOG免疫球蛋白G抗體（MOG-IgG）陽性的中樞神經系統（CNS）脫髓鞘疾病的表型特征及復發因素。方法 對河北省兒童醫院2017年12月至2021年12月確診的54例MOGAD的兒童進行隨訪研究，回顧性分析每次發作時的臨床表型、實驗室檢查、影像學特點、血/腦脊液的MOG-IgG滴度變化、療效及復發高危因素。采用細胞轉染免疫熒光法（CBA）檢測MOG-IgG。隨訪截至2022-03-31。結果 54例患兒發病年齡為6.0（4.0，8.0）歲，男女比例為1∶1.07。血清MOG-IgG滴度為1∶10～1∶320。急性播散性腦脊髓炎（ADEM）為最常見的表型（44.4%，24/54），其次是視神經炎（ON）（25.9%，14/54）及非ADEM樣腦膜/腦炎（20.4%，11/54）。10例（18.5%）患兒血及腦脊液MOG-IgG均呈陽性，2例（3.7%）腦脊液N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）-IgG和血MOG-IgG為雙陽性。在78次病程事件中，76.9%（60/78）事件的患兒腦MRI顯示急性發作病灶，常見部位為皮質旁白質（66.7%，40/60）及視神經（35.0%，21/60）。40例（74.1%）患兒為單次病程，主要的臨床表型為ADEM（57.5%，23/40）及非ADEM樣腦膜/腦炎（25.0%，10/40）；14例患兒經歷了2次及以上的復發病程（25.9%，14/54），主要的首發表型為ADEM-ON（57.1%，8/14）及單純ON（21.4%，3/14）。未復發患兒首發表型為單純ON、ADEM-ON比例明顯低于復發患兒（Plt;0.05）。患兒首次發作均接受一線免疫調節治療，14例復發患兒中2例（14.3%）經嗎替麥考分酯治療后好轉，1例（7.1%）給予美羅華治療后好轉，11例（78.6%）經再次甲潑尼松沖擊聯合丙種球蛋白治療后癥狀及影像學好轉。復發患兒MOG-IgG滴度未見增加。經治療28例（51.9%）患兒臨床癥狀完全恢復，11例（20.4%）患兒有神經后遺癥，視覺障礙（54.5%，6/11）是最常見的后遺癥。結論 MOGAD的臨床表型多樣，兒童常見的表型為ADEM、ON及非ADEM樣腦膜/腦炎。MRI損害部位廣泛，以ADEM-ON及單純ON為首發表型是復發的高危表型，大多患兒預后良好，部分可伴神經后遺癥表現。

【關鍵詞】 脫髓鞘自身免疫疾病，中樞神經；髓鞘少突膠質細胞糖蛋白；兒童；臨床表型；復發

【中圖分類號】 R 744.5 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0671

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Phenotypic Characteristics and Recurrence Factors of MOG-IgG Associated Disorders in Children WANG Xin1*，ZHAO Ruibin2，YANG Huafang1，LIU Chong1，LIU Tian3，LU Cui1，CHEN Didi1

1.Department of Neurology，Children's Hospital of Hebei Province，Shijiazhuang 050031，China

2.School of Medical Imaging，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050031，China

3.School of Basic Medicine，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050017，China

*Corresponding author：WANG Xin，Associate chief physician；E-mail：xinbelieve2013@126.com

【Abstract】 Background The prevalence of anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein（MOG）-IgG associated disorders（MOGAD）is significantly higher in children than that in adults. The characteristics and associations of phenotypes and recurrence risk in children are still unclear. Objective To examine the phenotypic features and recurrence factors of MOG-IgG positivity in central nervous system inflammatory demyelinating diseases in children. Methods A follow-up study on 54 children with MOGAD diagnosed in Children's Hospital of Hebei Province from December 2017 to December 2021 was performed. Phenotypic features at each demyelinating attack，laboratory tests，imaging characteristics，MOG-IgG titers in serum/cerebrospinal fluid（CSF），efficacy，and high risk factors for recurrence were analyzed. The MOG-IgG was tested using cell-based immunofluorescence assay. All patients were followed up until March 31，2022. Results In our study，the median age of onset was 6.0（4.0，8.0）years and the male to female ratio was 1∶1.07. Serum MOG-IgG titers were 1∶10-1∶320. Acute disseminated encephalomyelitis（ADEM）was the most common phenotype（44.4%，24/54），followed by optic neuritis（ON）（25.9%，14/54）and non-ADEM-like meninges /encephalitis（20.4%，11/54）. Ten cases（18.5%）were positive for MOG-IgG in serum and CSF，and 2（3.7%）were positive for both NMDAR-IgG in CSF and MOG-IgG in serum. Brain MRI showed new lesions during the 76.9%（60/78）of the 78 attacks in total，and the most common locations were cortical white matter（66.7%，40/60）and optic nerve（35.0%，21/60）. Forty patients（74.1%，40/54）experienced one episode，the main phenotypes were ADEM（57.5%，23/40）and non-ADEM-like meninges/encephalitis（25.0%，10/40）. Fourteen patients（25.9%，14/54）had two or more episodes，and the initial phenotype of them was ADEM with ON（57.1%，8/14）or ON（21.4%，3/14）. Compared with recrudescent cases，non-recrudescent cases had much lower prevalence of ON or ADEM with ON as the primary phenotype（Plt;0.05）. All the children received first-line immunoregulation therapy at the time of the initial attack. Of the 14 relapsed cases，2（14.3%）were improved after mycophenolate mofetil treatment，one （7.1%）was better after rituximab treatment，and the other 11（78.6%）had improved symptoms and imaging manifestations after being treated with methylprednisone pulse therapy combined with gamma globulin again. MOG-IgG titers were not increased in the recurrent children. After treatment，28（51.9%）children were completely improved，while 11（20.4%）children had various neurological sequelae，among which visual dysfunction〔54.5%（6/11）〕 was the most common. Conclusion The clinical phenotypes of MOGAD in children are diverse，among which the common phenotypes are ADEM，ON and non-ADEM-like meninges/encephalitis. Brain damages detected by MRI are extensive. The initial phenotypes of ADEM with ON and ON are prone to relapse. Most children have a good prognosis，but some may be accompanied by neurological after effects.

【Key words】 Demyelinating autoimmune diseases，CNS；Myelin oligodendrocyte glycoprotein；Child；Clinical phenotype；Recurrence

中樞神經系統（central nervous system，CNS）炎性脫髓鞘疾病是一組異質性的自身免疫性炎癥性疾病，包括多發性硬化（multiple sclerosis，MS）、視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、視神經炎（optic neuritis，ON）、脊髓炎以及一些難以確定病因的復雜病例。不同類型的獲得性脫髓鞘疾病在臨床表型上常彼此重疊，有些難以在首次發作時明確診斷，但不同疾病需要不同的治療策略。髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）是一種在CNS髓鞘最外層表達的髓鞘蛋白，被認為是炎性脫髓鞘疾病的重要靶點［1］。MOG在成熟少突膠質細胞中表達，在維持髓鞘的完整性及細胞黏附方面發揮了重要作用，但其具體機制尚不清楚。

MOG免疫球蛋白G抗體介導的炎性脫髓鞘疾病成為獨立的疾病譜，稱之為MOG-IgG相關疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）［2］。多項研究表明，MOGAD患者中兒童的比例明顯高于成人［3-4］。MOGAD具有廣泛的臨床譜，可表現為ADEM、ON、腦干腦炎、脊髓炎及腦膜/腦炎等，不易早期識別，部分患者可反復發作，需要進一步的研究闡明在兒童中這些相關表型及復發因素的特征及聯系。本研究評估兒童MOGAD的臨床表型、療效及預后，并為評估表型與復發的關系提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年12月至2021年12月于河北省兒童醫院神經內科住院的54例明確診斷為MOGAD患兒的臨床資料，包括患兒的年齡、性別、臨床表型、實驗室及影像學檢查、MOG-IgG滴度變化、療效及復發情況。本研究獲得河北省兒童醫院倫理委員會的批準（醫研倫理審查202103）及家長的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 MOGAD的診斷標準參照《抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關疾病診斷和治療中國專家共識》［2］，所有納入研究的54例患兒用全長人MOG作為靶抗原的細胞轉染免疫熒光法（cell-based assays，CBA）檢測血清MOG-IgG均為陽性。ADEM-ON定義為ADEM同時伴有ON。本研究將ADEM-ON和單純ON歸為ON。從首次發作后超過30 d出現新的臨床表現及MRI病灶或在診斷ADEM的情況下超過90 d的臨床再發作判定為復發［5］。

1.2.2 抗體測定 患兒血和/或腦脊液樣本均送至北京協和醫院，采用CBA法檢測MOG-IgG、水通道蛋白4 IgG（AQP4-IgG）等其他自身免疫抗體。

1.2.3 隨訪 通過門診、電話、入院等方式進行隨訪。記錄患兒有無復發、臨床表現、治療方案、影像學資料及預后。隨訪截至2022-03-31。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示；非正態分布計量資料以M（P25，P75）表示。計數資料采用相對數表示，組間比較采用Fisher's確切概率法。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特點 在54例MOGAD患兒中，男26例，女28例，男女比例為1∶1.07；起病時中位年齡6.0（4.0，8.0）歲；隨訪時間為（19.07±10.41）個月。臨床首發癥狀多樣，意識水平下降、譫妄、淡漠、嗜睡、嘔吐、頭痛等腦病表現占比57.4%（31/54），發熱占比35.2%（19/54），視力下降占比25.9%（14/54），癲癇發作占比14.8%（8/54）和肢體無力占比11.1%（6/54），79.6%（43/54）患兒首次發作同時出現2種及以上的臨床癥狀。血清MOG-IgG滴度為1∶10～1∶320。ADEM是較常見的表型（44.4%，24/54），其次是ON（25.9%，14/54）及非ADEM樣腦膜/腦炎（20.4%，11/54）。

2.2 影像學檢查 在78次病程事件中，76.9%（60/78）顱腦MRI顯示新發病灶。腦部病變范圍廣泛多樣（圖1），液體衰減反轉恢復（FLARE）常表現為高信號，部分可表現為融合性白質病變，呈蓬松狀彌漫分布，邊緣欠清；眼眶MRI可表現為雙側或單側視神經增粗或信號改變，可累及視交叉。常見顱內損傷部位分別為皮質旁白質（66.7%，40/60）、視神經（35.0%，21/60）、基底節區（31.7%，19/60）、小腦（28.3%，17/60）、腦干（18.3%，11/60）和胼胝體（18.3%，11/60）。新發病灶患兒治療后顱腦MRI病變完全消失10例（16.7%），好轉26例（43.3%）。3.3%（2/60）顱腦MRI在初次及復發時表現為腦白質營養不良樣模式。9例患兒顱腦增強MRI僅表現為腦膜線樣強化，伴腦脊液白細胞計數輕度增高，為非ADEM樣腦膜/腦炎表現。患兒脊髓MRI可表現為病灶輕度腫大，少量斑片或條狀高信號影（圖1）。78次病程事件中脊髓MRI損傷15次（19.2%），包括胸髓（40.0%，6/15）、圓錐脊髓（40.0%，6/15）、頸髓（26.7%，4/15）和腰髓（13.3%，2/15）。

2.3 實驗室檢查 入院后全部患兒完成腦脊液檢查，64.8%（35/54）患兒腦脊液白細胞計數升高，腦脊液白細胞計數為18.0（3.0，45.0）×106/L（參考范圍：0～10×106/L）。腦脊液蛋白為0.35（0.27，0.54）g/L（參考范圍：0.20～0.40 g/L），其中34.3%（12/35）患兒腦脊液蛋白≥0.6 g/L。28例患兒配合程度好（28/54，51.9%），同時進行腦脊液壓力檢測，其中7例（25.0%）腦脊液壓力輕度升高至190～245 mm H2O（參考范圍為70～180 mm H2O，1 mm H2O=0.009 8 kPa），經治療后均恢復正常。18.5%（10/54）患兒血及腦脊液MOG-IgG均呈陽性，未發現腦脊液或血清AQP4-IgG與MOG-IgG同時陽性病例。3.7%（2/54）患兒腦脊液N-甲基-D-天冬氨酸受體-免疫球蛋白G抗體（N-methyl-D-aspartic acid-IgG，NMDAR-IgG）和血清MOG-IgG雙陽性。

2.4 治療及復發 所有患兒接受一線免疫調節治療，急性臨床癥狀大多得到緩解。74.1%（40/54）患兒未復發，主要的臨床表型為ADEM（57.5%，23/40）及非ADEM樣腦膜/腦炎（25.0%，10/40）；25.9%（14/54）患兒經歷2次及以上的復發病程，主要的臨床表型為ADEM-ON（57.1%，8/14）及單純ON（21.4%，3/14），未復發患兒首發表型單純ON、ADEM-ON比例明顯低于復發患兒，差異有統計學意義（Plt;0.05）。未復發及復發患兒其他表型及首發臨床表現比例比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）（表1）。14例患兒出現復發病程，其中2例（14.3%）經嗎替麥考分酯治療后好轉，1例（7.1%）給予利妥昔單抗治療后好轉，11例（78.6%）經再次甲潑尼松沖擊聯合丙種球蛋白治療后癥狀及影像學好轉。復發患兒的MOG-IgG滴度未見增加，其中1例由1∶100下降至1∶32，其余13例患兒抗體滴度無變化。42.6%（23/54）患兒接受了序貫采血檢測MOG-IgG，4～6個月治療1次，其中4.3%（1/23）患兒MOG-IgG滴度轉陰，4.3%（1/23）患兒MOG-IgG滴度下降，91.4%（21/23）患兒MOG-IgG滴度無變化。截至末次隨訪，51.9%（28/54）患兒臨床癥狀消失；20.4%（11/54）患兒存在各種后遺癥，其中54.5%（6/11）患兒出現視覺障礙，45.5%（5/11）患兒出現癲癇、36.4%（4/11）患兒出現認知障礙、18.2%（2/11）患兒出現運動障礙。

3 討論

MOGAD是一種獲得性炎性脫髓鞘疾病，疾病早期易誤診。隨著對MOGAD的不斷認識，根據臨床表現，化驗及影像學結果，可分為不同的臨床表型，如非經典MS、ADEM、ON、AQP4陰性的NMOSD、脊髓炎或腦膜/腦炎，這些綜合因素的早期識別及治療，對疾病預后有重要的影響。本研究發現，MOGAD的臨床首發癥狀多樣，可表現為發熱、頭痛、意識水平下降、視力下降、運動障礙等，病變累及不同部位，可出現對應的臨床表現。一些研究顯示，MOGAD患兒中ADEM表型較成人更常見，具有年齡依賴性［6］，多為單相病程。本研究ADEM為患兒最常見的表型，其次為ON及非ADEM樣腦膜/腦炎，與既往的研究結果一致［6］。這種呈現臨床表型的年齡依賴性可能代表了兒童期大腦發育和中樞神經系統成熟的不同階段MOG表達的變化［4］。

目前，MOGAD患者的影像學特征尚不明確。MOGAD患者顱腦MRI出現顱內大面積病灶的比例高于AQP4-IgG 陽性患者［7］。兒童的影像病變分布似乎與年齡有關，與大齡患兒相比，小年齡患兒的病變多界限不清、分布更廣泛［8］。國內報道81.43%的MOGAD患者顱腦MRI 可見顱內異常病灶，65.22%的幕上白質病變為ADEM 樣或腦白質營養不良樣病灶，且僅在MOG抗體陽性的患者中出現腦白質營養不良樣病變［9］。本研究78次病程事件中，76.9%顱腦MRI顯示急性發作病灶，不同程度的累及幕上和幕下白質、腦室周圍、腦干、小腦、丘腦、顳葉、視神經球后段等，與國內相關研究一致［7］。腦白質營養不良樣表型常見于低年齡的患兒，一般為2～4歲［10］，本病例組此表型的MOGAD患兒最小年齡僅為6個月，這在既往報道中少見。有報道MOGAD患者更傾向于累及下段脊髓，如胸腰脊髓及圓錐［11］。本研究脊髓MRI損害主要以頸胸為主，與之不符，這可能與研究的樣本量及特定時間段的入組偏倚有關，還需進一步大樣本研究。

癲癇發作和腦病可能是MOGAD一種新的臨床表型，伴或不伴脫髓鞘［12］。雖然孤立性癲癇發作和新發脫髓鞘事件的時間間隔從幾個月到幾年不等，但隨后的脫髓鞘事件提示可能在孤立性癲癇發作時已經存在潛在的免疫發病機制。一項回顧性研究發現在12.2% MOGAD的患兒中出現了癲癇發作，其中2名為癲癇持續狀態［13］。本研究中14.8%（8/54）患兒有抽搐發作，76.9%（60/78）顱腦MRI表現異常，但未發現癲癇持續狀態，亦未發現腦脊液或血清AQP4-IgG與MOG-IgG同時陽性病例。雖然MOGAD與AQP4-IgG相關的NMOSD的臨床表現可有重疊，但是后者的病理標志是星形膠質細胞損傷伴或不伴少突膠質細胞丟失，沒有證據表明MOGAD存在星形膠質細胞損傷，這可能與炎癥和髓鞘破壞主要影響少突膠質細胞而非星形膠質細胞有關［14］，且在MOGAD中癲癇發作和腦炎樣表現比AQP4-IgG陽性的NMOSD中更常見［15］。本研究顯示有9例表型為非ADEM樣腦膜/腦炎患兒，顱腦MRI僅表現為腦膜強化，伴或不伴腦脊液白細胞及蛋白不同程度的增高。因此在臨床中出現癲癇及腦膜/腦炎且腦MRI表現為脫髓鞘時，需要注意有無MOGAD的可能。

近年來，有學者發現腦脊液NMDAR-IgG伴血清MOG-IgG同時陽性，兼具MOGAD和抗NMDAR腦炎兩種疾病的臨床及影像學特點，稱之為MOG抗體病及抗NMDAR腦炎重疊綜合征（overlapping syndrome of MOG-antibody disease and NMDAR encephalitis，MNOS）。有研究顯示4%的抗NMDAR腦炎患者同時存在其他抗體，其中約50%為MOG-IgG［16］。本研究有2例腦脊液NMDAR-IgG與血MOG-IgG同時陽性，其機制可能與NMDAR也可存在于少突膠質細胞膜表面有關。FAN等［17］報道總結了42例MOGAD，11.9%合并抗NMDAR腦炎；且MNOS患者精神行為異常、認知功能障礙等癥狀較單純抗NMDAR腦炎患者輕或不明顯，復發率接近MOGAD，故推測MOG抗體可能在MNOS患兒的發病機制中起到了主要的作用。本研究 2例患兒首發均無精神行為異常等抗NMDAR腦炎的常見表現，而以發熱、腦病為首發表現，在治療過程中出現精神行為異常，故臨床中需警惕，建議早期進行多種免疫抗體聯合檢測，為明確診斷提供依據，進而指導治療及確定療程。MNOS腦炎急性期的一線方案為激素治療，但是對于激素的療程及二線治療的時機尚無共識。本組2例患兒使用一線治療后尚未復發，但由于隨訪時間短，復發率無法評估。對于MNOS的復發因素及啟動二線治療的時機是今后的研究方向之一。

有關MOGAD的復發因素一直是探討的熱點。既往研究提示有免疫病史、以ON起病、入院時病情較重、抗體滴度高、腦脊液白細胞高于50×106/L的患者復發率可能會增高［18］。故在臨床工作中須更詳細地詢問患者的既往史，尤其是免疫相關背景，仔細評估患者的病情及化驗檢查，以便更全面評估患者的復發可能。國外的研究也提示伴發ON和MOG-IgG抗體滴度持續陽性與復發相關［19］。本研究結果顯示，首次發病為ADEM-ON及單純ON的患兒有復發傾向，與既往研究一致［19］，支持ON是一種復發的高危因素。MOG抗體滴度與臨床疾病活動之間的關系一直存在爭議。有報道顯示，在兒童MOGAD單相性ADEM發病時，血清MOG-IgG陽性是短暫的；而70%～80%的持續血清陽性的兒童和成人患者在隨訪中復發［20］。這似乎表明MOG抗體持續陽性可以預測其臨床進展或復發。但是也有研究表明，81%的兒童MOG-IgG持續陽性不能區分單相和復發患者［3］。本研究發現，在隨訪的14例復發患兒中，急性發作時患兒MOG-IgG滴度并未呈上升趨勢。23例患兒隨訪過程中接受了每間隔4～6個月定期采血復查MOG-IgG滴度，21例MOG-IgG持續陽性，但均未經歷再次發作。在今后的隨訪中仍需重視抗體滴度的動態變化，進一步明確其對于復發及病情輕重的相關性。

本研究存在一定的局限性。首先本研究為回顧性研究，不可避免地存在選擇偏倚；其次，患兒多為小年齡兒童，無法配合完成臨床擴展致殘量表評分（Expanded Disability Status Scale，EDSS），因此未能評估抗體滴度與臨床嚴重程度及神經功能障礙的關系。期待在后續研究中進行多中心的研究、增加病例數量、延長隨訪時間，進一步明確我國MOGAD患兒的臨床特征。

綜上，MOGAD形成了一個獨特的臨床譜系，可有多種表型并可相互重疊。兒童MOGAD可于嬰兒期發病，臨床表型以ADEM為主，其次為ON及非ADEM樣腦膜/腦炎。長期預后取決于不同的臨床表型、早期正確的治療、急性發作期的改善程度和影像學變化。經免疫治療后大多患兒預后良好，但首次表型為ADEM-ON及單純ON的患兒易復發，臨床需警惕。MOG作為生物標志物的有效性還需要長期的隨訪及研究。

作者貢獻：王欣負責論文的研究思路、數據收集、論文起草、統計學分析、繪制圖表等，負責最終版本修訂，對論文整體負責；趙瑞斌負責入組病例影像學指導；劉崇、劉甜選取入組病例，數據處理，進行統計分析；路翠、陳迪迪數據收集；楊花芳進行核心督導，提供技術支持。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-06-14；修回日期：2023-01-05）

（本文編輯：宋春梅）