甲狀腺刺激性免疫球蛋白的測(cè)定及現(xiàn)狀

摘要：甲狀腺刺激性免疫球蛋白（TSI），又稱甲狀腺刺激性抗體（TSAb），是促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）中的一種，其在自身免疫性疾病，尤其是甲狀腺疾病中的作用尤為重要。TSI的測(cè)定不僅對(duì)Graves?。℅D）、Grave眼?。℅O）的診斷、治療以及預(yù)后評(píng)估有著重要的臨床意義，對(duì)新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)、妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)以及其他的甲狀腺異常的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也有重要價(jià)值。本文重點(diǎn)闡述TSI的測(cè)定原理以及在GD等甲狀腺相關(guān)疾病中診斷、鑒別診斷、治療、預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等重要作用的研究進(jìn)展，以期為T(mén)SI在臨床上的應(yīng)用提供指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞：甲狀腺刺激性免疫球蛋白；甲狀腺刺激性抗體；Graves病

中圖分類號(hào)：R581 " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.24.044

文章編號(hào)：1006-1959（2023）24-0188-05

Determination and Present Situation of Thyroid Stimulating Immunoglobulin

LIN Ming-xu1，CAI Pei-shan1，CHEN Yu-hua1，2，NING Jie1，3

（1.The First Clinical College of Medicine，Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，Guangdong，China;

2.Department of Endocrinology，Shenzhen Longgang District People’s Hospital，Shenzhen 518172，Guangdong，China;

3.Department of Endocrinology，Shenzhen Longhua District Central Hospital，Shenzhen 518110，Guangdong，China）

Abstract：Thyroid stimulating immunoglobulin （TSI）， also known as thyroid stimulating antibody （TSAb）， is one of the thyroid stimulating hormone receptor antibodies （TRAb）. It plays an important role in autoimmune diseases， especially in thyroid diseases. The determination of TSI has important clinical significance not only for the diagnosis， treatment and prognosis evaluation of Graves disease （GD） and Grave ophthalmopathy （GO）， but also for the risk assessment of neonatal hyperthyroidism， pregnancy hyperthyroidism and other thyroid abnormalities. This article focuses on the determination principle of TSI and the research progress of its important role in diagnosis， differential diagnosis， treatment and prognostic risk assessment of thyroid related diseases such as GD， in order to provide guidance for the clinical application of TSI.

Key words：Thyroid stimulating immunoglobulin;Thyroid stimulating antibody;Graves disease

促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）的自身抗體在自身免疫性甲狀腺疾病中特異性存在，是自身免疫性甲狀腺疾病的特異性生物標(biāo)志物，當(dāng)與TSHR結(jié)合時(shí)，因結(jié)合位點(diǎn)不同而產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)。在自身免疫性橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）和相關(guān)的甲狀腺外表現(xiàn)的患者中也可以發(fā)現(xiàn)促甲狀腺激素受體抗體。對(duì)于甲狀腺相關(guān)疾病的診斷、鑒別診斷、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估妊娠期甲狀腺疾病以及胎兒和新生兒甲狀腺功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也有著重要意義[1]。因此，本綜述就TSI的測(cè)定原理及應(yīng)用進(jìn)展做一綜述，以期為臨床工作提供指導(dǎo)。

1 TRAb的分類及TSI的致病機(jī)制

促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb）是一組針對(duì)促甲狀腺激素受體的異質(zhì)性抗體[2]，根據(jù)生物學(xué)效應(yīng)及對(duì)甲狀腺細(xì)胞的作用，TRAb共可分為3種，分別為甲狀腺阻斷性抗體（TSHR blocking immunoglobulin，TSBAb）、甲狀腺刺激性抗體（thyroid stimulating antibody，TSAb，亦稱thyroid stimulating immunoglobulin，TSI）及中性抗體3種。TSAb可競(jìng)爭(zhēng)性抑制TSH與TSHR的結(jié)合，且刺激作用強(qiáng)于TSH，故可促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的增殖及激素的分泌；TSBAb競(jìng)爭(zhēng)性抑制TSH與TSHR結(jié)合，但本身不產(chǎn)生刺激作用，故可阻斷TSH對(duì)TSHR的效應(yīng)；中性抗體可與TSHR特異性結(jié)合，但由于中性抗體結(jié)合位點(diǎn)與TSH不同，故不影響TSH與TSHR的結(jié)合及產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。目前認(rèn)為，GD、GO等相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展主要與TSI有關(guān)，TSI可促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，是Grvaes病導(dǎo)致甲狀腺腫的主要致病因子，在GD中TSI的作用占主導(dǎo)地位。

2 TSI的測(cè)定方法及原理

2.1 ThyretainTMTSI測(cè)定法 "該方法使用表達(dá)嵌合TSH-R（MC4）和cAMP依賴性熒光素酶表達(dá)的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞，其中C端部分上的TBAb表位被來(lái)自大鼠促黃體生成素（LH）受體（Mc4）的73個(gè)氨基酸殘基取代，該受體在不受TBAb干擾的情況下特異性檢測(cè)TSI，與TSI結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸的產(chǎn)生會(huì)使熒光素酶按比例增加，結(jié)果生成TSI指數(shù)報(bào)告，即患者樣本產(chǎn)生的環(huán)腺苷酸與健康者參考值的環(huán)腺苷酸的比率[3-5]。

2.2 Immulite TSI測(cè)定法 "2015年，西門(mén)子公司成為了可用于臨床的化學(xué)發(fā)光TSI檢測(cè)法的第一個(gè)開(kāi)發(fā)者，它采用了一對(duì)重組人TSHR（hTSHR）結(jié)構(gòu)，以橋接形式捕獲和信號(hào)受體。捕獲受體由人類TSHR的N端和黃體生成素-絨毛膜促性腺激素受體的氨基酸序列構(gòu)成，取代了hTSHR的261-370殘基，其可以與TSI結(jié)合。通過(guò)針對(duì)TSHR胞漿尾部的抗體將其固定在聚苯乙烯珠上。通過(guò)人TSH嵌合受體直接檢測(cè)患者血清中TSI的濃度，去除了TSBAb的主要結(jié)合位點(diǎn)。信號(hào)受體由TSHR的胞外結(jié)構(gòu)域（氨基酸21-261）與堿性磷酸酶融合而成。TSI分子一只手臂與捕獲受體相連，另一只手臂與信號(hào)受體相連。TSI結(jié)合的量由堿性磷酸酶與發(fā)光底物反應(yīng)產(chǎn)生的化學(xué)發(fā)光信號(hào)的強(qiáng)度決定[6，7]。

2.3 TurboTMTSI的測(cè)定法 "TurboTMTSI 的測(cè)定法是一種基于HCBS-TSHR-Mc4細(xì)胞來(lái)測(cè)定TSI的方法。同質(zhì)cAMP生物傳感器（homogenous cAMP biosensor，HCBS）是一種基于螢火蟲(chóng)熒光素酶突變形式的cAMP生物傳感器（GloSensor，Promega，Madison，WI），其中蛋白激酶a（PKA）的cAMP結(jié)合域在N-末端和C-末端之間融合，熒光素酶在cAMP與cAMP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合前無(wú)活性，因此其活性與細(xì)胞內(nèi)cAMP水平呈正比，能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)活細(xì)胞中的cAMP動(dòng)態(tài)。簡(jiǎn)而言之，將血清樣品添加到平板孔中，并在含有熒光素酶底物的反應(yīng)緩沖液中與HCBS-TSHR-Mc4細(xì)胞混合，如患者血清中存在TSI，TSI則可與細(xì)胞表面的TSHR結(jié)合，并誘導(dǎo)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP的產(chǎn)生增加。這種cAMP的增加可通過(guò)cAMP生物傳感器熒光素酶活性的增加來(lái)證明，熒光素酶活性可以通過(guò)完整細(xì)胞中的光度計(jì)測(cè)量為相對(duì)光單位[8，9]。

2.4 OTS-TSI測(cè)定 "OTS-TSI（the aequorin TSAb assay）測(cè)定方法由大冢制藥有限公司（日本東京）生產(chǎn)，當(dāng)TSI連接TSHR可激活腺苷酸環(huán)化酶并增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，導(dǎo)致Ca2+通道激活，通過(guò)鈣通道的鈣內(nèi)流導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Aeqourin發(fā)出藍(lán)光，并且與TSI抗體的滴度呈正比[10，11]。

3 TSI測(cè)定的臨床意義

3.1 TSI在GD診斷、治療、監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用 "Graves病（Graves’disease，GD）是一種特異性自身免疫性疾病，是甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）中的主要類型，也是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病。促甲狀腺激素受體抗體刺激性抗體是GD的致病抗體，存在于90%以上的患者中，TSI的檢測(cè)對(duì)于GD的診斷、治療、監(jiān)測(cè)意義重大，TSI目前已應(yīng)用于臨床，在GD診斷、治療、疾病監(jiān)測(cè)中發(fā)揮著重要的作用。

在GD的診斷方面，一項(xiàng)納入493例甲狀腺毒癥患者的回顧性分析顯示[12]，TSI和TBII法（TSH結(jié)合抑制免疫球蛋白）檢測(cè)在區(qū)分GD和其他甲狀腺毒癥原因方面表現(xiàn)出相似的性能。另一項(xiàng)納入338例臨床確診的Graves病患者及20例健康受試者的研究中顯示[13]，TSI與TRAB診斷Graves病的靈敏度與特異性分別為89.0% vs. 49.0%、94.7% vs 54.7%。而在另一項(xiàng)研究中，在52例未經(jīng)治療的GD患者中，TSI和TRAb檢測(cè)的敏感性分別為98.10%和94.20%，特異性分別為92.30%和96.70%，并且在23例未確診的患者中22例（5例AIT、16例GD、1例亞急性甲狀腺炎）患者的診斷與TSI的檢測(cè)結(jié)果一致，1例（GD）與TRAb的檢測(cè)結(jié)果一致。此外，該研究表明TSI與TRAb聯(lián)合檢測(cè)在GD與其他甲狀腺疾病的初步鑒別診斷中可能比TRAb或TSI更有價(jià)值[6]。多項(xiàng)研究結(jié)果同樣證明了TSI的診斷性能優(yōu)于或相當(dāng)于TRAb這一結(jié)論[10，14]。由此可見(jiàn)，TSI檢測(cè)用于診斷GD的意義比TRAb更有價(jià)值，或者說(shuō)，至少與當(dāng)前TRAb的檢測(cè)在診斷GD的性能方面相當(dāng)。

在GD的治療與監(jiān)測(cè)方面，有研究顯示[14]，TSI水平可作為新診斷GD患者對(duì)甲巰咪唑反應(yīng)性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)于確定初始治療的最佳劑量具有重要意義；同時(shí)，這一研究檢測(cè)了患者的TRAb和TSI滴度，并且出現(xiàn)了高度不同的結(jié)果，這一發(fā)現(xiàn)引起了對(duì)抗甲狀腺藥物（antithyroid drugs，ATD）治療的最佳持續(xù)時(shí)間、停藥標(biāo)準(zhǔn)和GD預(yù)后的關(guān)注。對(duì)于血清TRAb呈陰性而TSI仍呈陽(yáng)性的患者，長(zhǎng)期的ATD治療是否有益，這有待進(jìn)一步深入的研究。在一項(xiàng)前瞻性、縱向觀察性研究中，77例Graves病患者TRAb陰性時(shí)停用ATD并測(cè)定TSI，結(jié)果表明復(fù)發(fā)患者的甲狀腺刺激性免疫球蛋白值和陽(yáng)性率明顯高于緩解患者，其中21例患者TSI檢測(cè)呈陽(yáng)性，19例患者復(fù)發(fā)，在復(fù)發(fā)患者中，13例陽(yáng)性，6例陰性[4]。TSI在預(yù)測(cè)Graves病復(fù)發(fā)方面也有重要作用，這一研究發(fā)現(xiàn)，在ATD停藥時(shí)的TSI評(píng)估有助于預(yù)測(cè)ATD治療的Graves病患者的復(fù)發(fā)，然而，ATD停藥時(shí)的TRAb不能預(yù)測(cè)GD甲亢復(fù)發(fā)，這提示在ATD停藥前測(cè)量TSI有助于GD患者的臨床決策[15]。同樣的，在一項(xiàng)納入了94例ATD治療后的GD患者的研究中，分別在結(jié)束時(shí)進(jìn)行TSI和TRAb檢測(cè)，并且隨訪后發(fā)現(xiàn)，TSI的檢測(cè)具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值[16]。以上研究表明，TSI的檢測(cè)在GD的治療與監(jiān)測(cè)方面有著優(yōu)于TRAb的性能，這提示著TSI有著不容小覷的應(yīng)用前景。

3.2 TSI在妊娠期甲狀腺疾病及新生兒甲亢中的應(yīng)用 "TSI在妊娠期甲狀腺疾病及新生兒甲亢中也有著重要的作用。Graves病對(duì)妊娠和胎兒構(gòu)成重大威脅，妊娠期甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者發(fā)生自然流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限和死產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較大。Graves病與TSI的功能直接相關(guān)，在理論上，胎兒甲亢的疾病過(guò)程是由母體TSI轉(zhuǎn)移到胎兒循環(huán)引起的，導(dǎo)致胎兒甲狀腺活動(dòng)增加。目前國(guó)內(nèi)外大量關(guān)于母體甲狀腺抗體與新生兒甲狀腺毒癥發(fā)展之間相關(guān)性的文獻(xiàn)集中在TRAb上，關(guān)于TSI及其對(duì)圍產(chǎn)期結(jié)局影響的報(bào)道很少。一項(xiàng)為期10年的回顧性研究共納入14例患者，發(fā)現(xiàn)患有Graves病且TSI水平升高的母親生下甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)新生兒的風(fēng)險(xiǎn)增加，證實(shí)了TSI在這方面的意義[17]。在一項(xiàng)對(duì)29例有GD病史患者的研究中，TSI＞5 IU/L預(yù)測(cè)新生兒甲亢的敏感性為100%，特異性為76.0%，這提示TSI是在預(yù)測(cè)新生兒甲亢方面是比較敏感的指標(biāo)[18]。而TRAb在預(yù)測(cè)新生兒甲亢方面，特異性則明顯不足，僅為43%[19]。由此可見(jiàn)，TRAb在妊娠期甲狀腺疾病及新生兒甲亢方面的應(yīng)用性能不如TSI，未來(lái)TSI可能成為妊娠期甲狀腺疾病及新生兒甲亢的主要檢測(cè)手段之一，但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于TSI在妊娠期甲狀腺疾病及新生兒甲亢中應(yīng)用的研究較少，仍需要大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為T(mén)SI更好的應(yīng)用于臨床提供證據(jù)。

3.3 TSI在甲狀腺相關(guān)性眼病中的應(yīng)用 "甲狀腺相關(guān)性眼?。╰hyroid associated ophthalmopathy，TAO）為自身免疫甲狀腺疾病最常見(jiàn)的甲狀腺外病變，在Graves病患者中的發(fā)病率為25%，主要臨床表現(xiàn)包括眼瞼攣縮、眼球外突、復(fù)視、限制性斜視、甲狀腺功能異常引起的視神經(jīng)病變，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)角膜損傷和視力減退，甚者可導(dǎo)致失明，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[20]。

TSI在TAO的發(fā)病機(jī)制和嚴(yán)重程度中起著重要作用，一項(xiàng)納入了65例伴有限制性肌病的TAO患者中，研究發(fā)現(xiàn)TSI初始滴度越高，眼外肌偏移限制恢復(fù)的預(yù)后越差，而初始TRAb水平與眼外肌偏移限制的預(yù)后無(wú)關(guān)[21]。并且一些研究已經(jīng)對(duì)嚴(yán)重的甲狀腺眼病亞型進(jìn)行了分類，并證實(shí)了在TAO患者中TRAb和TSI與限制性肌病的嚴(yán)重程度的相關(guān)性，高滴度TSI可能預(yù)示限制性肌病預(yù)后不良，此外，如果TSI滴度在隨訪中沒(méi)有降低，它也可能導(dǎo)致限制性肌病的不良預(yù)后。一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)了TSI檢測(cè)在Graves 眼病（Graves' ophthalmopathy，GO）中的作用，該研究納入了136例日本的GO患者，結(jié)果顯示高滴度TSI患者的臨床活動(dòng)評(píng)分顯著高于低滴度患者，且TSI水平與激素沖擊治療前磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）評(píng)估的增大眼肌和眼球突出的信號(hào)強(qiáng)度比顯著相關(guān)。Seo S等[22]總結(jié)了26篇TRAbs和GO之間的關(guān)系，提示TSI與未來(lái)的GO發(fā)病和嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且TSI水平似乎更可靠。研究顯示[23]，TSI檢測(cè)比TRAb檢測(cè)更敏感，尤其是在正常甲狀腺功能正常的GO患者中。這些研究結(jié)果表明，TSI檢測(cè)能評(píng)估TAO的嚴(yán)重程度以及預(yù)后，并且性能優(yōu)于TRAb，有著重要的應(yīng)用前景，這對(duì)于甲狀腺眼病患者來(lái)說(shuō)是一種重要的評(píng)估手段。

關(guān)于TAO的治療及監(jiān)測(cè)方面，在TAO放療聯(lián)合類固醇沖擊治療后的預(yù)后的預(yù)測(cè)方面，TSI可作為其預(yù)測(cè)因素，高TSI是眼眶放療聯(lián)合類固醇沖擊治療甲狀腺眼病后累積復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，這也首次報(bào)道了較高的TSI與激素沖擊聯(lián)合放療后較差的初始反應(yīng)或較差的2年累積復(fù)發(fā)率之間的關(guān)聯(lián)[24]。但這方面的研究較少，仍需大量的證據(jù)以證實(shí)這一結(jié)論。

橋本甲狀腺炎患者很少發(fā)生TAO，但目前有研究表明[25]，TSI與HT患者的TAO風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，與單純的HT患者相比，TAO+HT患者的TSI更高，與輕度和非活動(dòng)期TAO患者相比，TSI值在活動(dòng)期和重度TAO患者中最高，TSI僅出現(xiàn)在9%的HT患者中，在沒(méi)有甲狀腺相關(guān)性眼病的HT患者中，TSI僅占5.5%，而在有甲狀腺相關(guān)性眼病的HT患者中，TSAb的比例超過(guò)三分之二，這些結(jié)果表明，TSI與HT患者的甲狀腺相關(guān)性眼病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且TSI值與嚴(yán)重程度相關(guān)。對(duì)于HT合并TAO患者來(lái)說(shuō)，TSI的檢測(cè)有著重要的作用，因其在評(píng)價(jià)HT患者的TAO風(fēng)險(xiǎn)方面有著獨(dú)到的應(yīng)用，并且可以評(píng)估其嚴(yán)重程度，但HT患者很少發(fā)生TAO，且這一方面的報(bào)道很少，未來(lái)需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

3.4其他甲狀腺疾病中的應(yīng)用 "TSI除了在上述疾病中的應(yīng)用外，也在其他一些甲狀腺相關(guān)疾病中有著重要作用。目前有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TSI可以預(yù)測(cè)GD患者的亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)。大多數(shù)患者在出現(xiàn)明顯甲狀腺功能亢進(jìn)之前存在一定時(shí)期的亞臨床Graves病，即使甲狀腺正常，血清中也存在TSH受體抗體，尤其是TSI，建議當(dāng)患者的臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果不一致時(shí)，結(jié)合TSI和TRAb檢測(cè)，以提高診斷的準(zhǔn)確性[14]。在鑒別診斷方面，與TRAb相比，TSI也表現(xiàn)出優(yōu)越的應(yīng)用價(jià)值，一項(xiàng)研究中檢測(cè)出，在18例TSI值陰性、TRAb陽(yáng)性的患者中，8例為甲狀腺良性結(jié)節(jié)和甲狀腺囊腫，游離T4水平正常的患者，4例為橋本甲狀腺炎患者，2例為自身免疫性甲狀腺功能減退患者[26]。另外，在一項(xiàng)關(guān)于絕經(jīng)后Graves病患者椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素的研究中顯示[27]，TSI似乎是絕經(jīng)后Graves病患者椎體骨折的一個(gè)危險(xiǎn)因素，這提示在Graves病患者診斷時(shí)應(yīng)進(jìn)行椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。TSI在鑒別甲狀腺疾病方面有著良好的性能，優(yōu)于TRAb，但TSI聯(lián)合TRAb檢測(cè)的作用要大于單獨(dú)的TSI檢測(cè)或TRAb檢測(cè)，不僅能提高敏感性，也可提高特異性，對(duì)于臨床工作而言意義重大。而在絕經(jīng)后Graves病患者檢測(cè)TSI以評(píng)估椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)方面，有可能成為預(yù)測(cè)因素之一，但需要開(kāi)展更多的研究進(jìn)一步去證實(shí)。

4總結(jié)

TSI在診斷Graves病、Graves眼病及其治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)與預(yù)測(cè)有著重要作用，在妊娠期甲狀腺疾病及新生兒甲亢中也有著不容小覷的應(yīng)用前景，且在鑒別診斷方面，性能更佳。總的來(lái)說(shuō)，TSI檢測(cè)在診斷甲亢相關(guān)的疾病方面至少不遜于TRAb檢測(cè)的臨床價(jià)值，目前TSI已逐步用于臨床工作中，有望成為甲狀腺相關(guān)疾病中重要的檢測(cè)手段。

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收稿日期：2023-01-12；修回日期：2023-01-28

編輯/王萌