Journal of Gastroenterology and Hepatology｜法尼酯X受體是治療非酒精性脂肪性肝病合并膽汁淤積的重要靶點

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是臨床常見的慢性肝病之一。隨著NAFLD發病率不斷上升，合并膽汁淤積的NAFLD 患者逐漸增多，該人群表現出更加嚴重的肝細胞炎癥、壞死和凋亡、纖維化、膽汁酸和脂肪酸代謝紊亂，導致NAFLD 進行性加重，預后不良。脂肪酸代謝紊亂是NAFLD 的重要病理特征，而膽汁酸代謝失調如何加重NAFLD疾病進展的病理機制尚不清楚。

2023年6 月，來自上海中醫藥大學王曉檸、謝國祥、劉平共同通訊的研究采用高脂飲食（HFD）和Alpha-萘基異硫氰酸酯（ANIT）聯合干預建立NAFLD 合并膽汁淤積小鼠模型。通過血清生化、組織病理學、蛋白質免疫印跡法等方法評價法尼酯X 受體（FXR）對膽汁酸和脂肪酸代謝的影響。結果發現，HFD+ANIT 組小鼠出現更加嚴重的肝損傷，包括肝腫大、肝損傷、膽汁淤積和膽管增生。上述結果與NAFLD合并膽汁淤積患者的臨床特征一致。研究發現，NAFLD 合并膽汁淤積后，膽汁酸和脂肪酸代謝紊亂加重，表現為膽汁酸轉運體和脂肪酸代謝相關蛋白如BSEP、NTCP、LXRα、SREBP-1c、FAS、ACC1 和CD36 等表達異常。同時，HFD+ANIT 聯合干預小鼠的肝臟FXR蛋白表達水平顯著低于對照組，提示NAFLD合并膽汁淤積小鼠的膽汁酸和脂肪酸代謝紊亂可能與FXR蛋白水平降低有關。通過模式動物驗證發現，Fxr-/-小鼠在給予HFD喂養后，其膽汁酸和脂肪酸代謝、肝細胞脂質積聚和膽汁淤積方面出現更加嚴重的失調，表明Fxr表達降低可能是導致NAFLD 合并膽汁淤積患者膽汁酸和脂肪酸代謝紊亂的關鍵因素。

研究表明，FXR 在NAFLD 合并膽汁淤積的膽汁酸和脂肪酸代謝中發揮關鍵作用。通過激活FXR，改善膽汁酸和脂肪酸代謝，可能是治療NAFLD合并膽汁淤積的重要策略。