中樞神經系統孤立性纖維性腫瘤的臨床病理特征（附12例分析）

烏肖林，李慧，王朝夫，程平，張本炎

1 山東大學第二醫院病理科，濟南 250000；2 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院病理科；3 安徽中醫藥大學第一附屬醫院病理科

孤立性纖維性腫瘤（solitary fibrous tumor， SFT）是一種纖維母細胞性間葉源性腫瘤，由WAGNER 于1870年首次在胸膜中發現，并對其組織學特征進行了描述，之后在軟組織和其他許多器官中都有報道。SFT 可發生于身體的任何部位，但發生于中樞神經系統的較少見，約占所有中樞神經系統腫瘤的1%［1］。研究［2］顯示，與非中樞神經系統的SFT 相比，中樞神經系統SFT預后較差，復發及轉移概率較高。目前，部分病理醫師缺乏對SFT的認識，在診斷上容易被忽視而引起誤診及漏診。2013年1月—2022年2月，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院收治中樞神經系統SFT 患者12 例，現對其臨床病理資料作回顧性分析，總結中樞神經系統SFT的臨床病理特征。

1 資料分析

1.1 臨床材料 12 例中樞神經系統SFT 患者，男6例、女6 例，發病年齡28～78 歲，平均年齡52 歲。12 例患者中，6 例腫瘤發生于顱內、4 例發生于椎體（2例發生于頸椎、2例發生于胸椎）、2例為顱外轉移的SFT（1 例轉移灶位于胰腺，1 例轉移灶位于左肝，分別于10年前及7年前在外院接受腦部SFT切除）。12 例患者中，4 例為復發病例，2 例位于顱內，1 例位于頸椎，1例位于胸椎。6例腫瘤位于顱內的患者臨床主要癥狀為頭痛頭暈；4 例腫瘤位于椎體的患者臨床主要癥狀為肢體麻木、無力；轉移灶在胰腺的患者臨床以腹痛為主要癥狀，轉移灶在肝臟的患者臨床以復查發現肝臟占位就診。

1.2 病理資料 12 例患者均接受手術切除治療，留取手術標本進行病理檢查。手術切除的標本大部分為碎組織，切面灰白，質地中等，腫瘤最大徑為5.0～7.0 cm，椎體腫瘤相對較小，最大徑為0.8～2.0 cm。12 例患者中，WHO1 級4 例，包括2 例首發病例及2例復發病例；WHO2級2例，包括1例第3次復發的病例及1 例肝臟轉移病例；WHO3 級6 例，包括4 例首發病例、1 例復發病例及1 例胰腺轉移病例。手術標本在鏡下表現為無固定的排列方式，組織學改變多樣，大部分腫瘤見“鹿角樣”的分支薄壁血管，呈血管外皮瘤樣改變（圖1A）；部分區域可見囊性變、出血及血管擴張，個別血管內可見血栓形成，腫瘤細胞間局部見膠原纖維，局灶呈瘢痕樣改變、水腫或黏液變性，腫瘤可見細胞豐富區及稀疏區，細胞呈圓形、卵圓形、多角形或梭形，細胞界限不清，大部分腫瘤細胞胞質少，少量腫瘤細胞胞漿豐富，略透明，細胞核染色質略粗、邊集，部分腫瘤細胞可見小核仁，個別細胞退變明顯，隨著級別的升高，核分裂像越來越多（圖1B）；WHO3 級腫瘤可見壞死（圖1C）。復發3次發生在右側頂葉的病例最后兩次病理檢查結果均為WHO2 級，核分裂像約6 個/10 HPF，細胞核均卵圓形，染色質略粗，可見小核仁，部分胞漿透亮，可見膠原纖維增生，但后一次較前一次細胞核異型性更加明顯。復發2 次發生在胸5 椎管內的病例后兩次病理級別不同：前一次病理為WHO2 級，核分裂像約8 個/10 HPF，后一次病理為WHO3級，細胞密度較前一次略豐富，核分裂像明顯增多，約15個/10 HPF，并見灶狀壞死。發生在椎體的大部分腫瘤間見多量膠原纖維增生，而發生在顱內的腫瘤較少見膠原纖維增生。免疫組化檢測結果顯示，12 例患者腫瘤細胞均彌漫表達STAT6；10 例腫瘤細胞不同程度的表達CD34，2 例腫瘤細胞不表達CD34（其中1 例為首發病例；1 例為肝臟轉移病例，肝臟轉移病灶CD34 陰性，但該病例顱內原發病灶CD34陽性）；10例腫瘤細胞不同程度的表達Bcl-2；12 例腫瘤細胞彌漫性表達或部分性表達CD99；WHO1 級的腫瘤細胞Ki67 增殖指數5%～10%，WHO2 級的腫瘤Ki67 增殖指數5%～20%，WHO3 級的腫瘤Ki67 增殖指數10%～50%，隨著腫瘤級別的升高，Ki67增殖指數明顯升高。

圖1 1例中樞神經系統SFT患者的病理檢查結果（HE染色）

1.3 治療及隨訪 12 例患者均接受手術切除治療，術后隨訪9～273 個月，其中1 例首發WHO3 級患者術后接受放療，其余患者術后均未行放、化療；顱內的4 例首發病例除1 例失訪外，其余3 例隨訪9～70 個月均未復發；顱內的2 例復發病例隨訪188～273 個月，分別復發1 次及3 次；椎體的2 例首發病例隨訪66 個月及70 個月，均未復發；椎體的2例復發病例，1例死亡，1例失訪；轉移至胰腺的病例隨訪123 個月，首次術后47 個月出現肝轉移，100 個月出現胰腺轉移，胰腺轉移術后又發生轉移，未行特殊治療；轉移至左肝的病例隨訪91 個月，首次術后66 個月出現腹膜后轉移，69 個月出現髂骨轉移，88個月出現肝轉移，肝轉移術后3個月死亡。

2 討論

1931年，KLEMPERER 和RABIN 提出將SFT 作為一種獨立的腫瘤實體［3］。在中樞神經系統中，BEGG 等［4］1954年首次報道發生于腦膜的血管外皮細胞瘤（hemangiopericytoma，HPC），CARNEIRO等［5］1996年首次報道了發生于腦膜的SFT，二者在顯微鏡下的形態特征均與軟組織的SFT 表現一致。SFT 和HPC 以前被列為兩種獨立的腫瘤實體，近幾年分子遺傳學研究［6］發現，SFT 和HPC 具有相同的分子特征，即12q13 的倒置形成融合基因NAB2-STAT6，研究提示SFT 與HPC 實為同一腫瘤譜系，故第五版WHO（2021）中樞神經系統腫瘤的分類中去除了“HPC”這一術語，與軟組織腫瘤病理診斷術語統一，統稱為SFT，分為3 個級別［7］，WHO1 級：腫瘤細胞排列稀疏，無明顯異型性，核分裂象＜2.5個/mm2（5 個/10 HPF）；WHO2 級：腫瘤細胞稍密集，具有一定異型性，核分裂象≥2.5 個/mm2（5 個/10 HPF），不伴壞死；WHO3 級：腫瘤細胞密度高，異型性更明顯，核分裂象≥2.5 個/mm2（5 個/10 HPF），且伴壞死。

SFT 在軟組織和其他許多器官中都有報道，可發生于身體的各個部位，如胸膜、眼眶、肝臟、卵巢、骨、腎上腺、膀胱、甲狀腺、胃、肺、縱隔、盆腔、腹膜后、前列腺等［8-12］，而發生于中樞神經系統較少見，約占所有中樞神經系統腫瘤的1%［1］，成年人多見，40～60歲高發，男性發病率略高。本研究12例患者中，男性6 例、女性6 例，性別未見差異，發病年齡28～78 歲（中位生存年齡42 歲，平均年齡52 歲），與文獻［13-14］報道基本一致。臨床表現與發病部位有關，本研究中腫瘤位于顱內的大部分患者臨床主要癥狀為頭痛頭暈，腫瘤位于椎體的大部分患者臨床主要癥狀為肢體麻木、無力；轉移灶在胰腺的患者臨床以腹痛為主要癥狀，轉移灶在肝臟的患者臨床以復查發現肝臟占位就診。

SFT 特征性的形態為血管外皮瘤樣的生長方式和不同程度的膠原纖維增生，但是SFT 也可以表現出其他形態，包括巨細胞、黏液樣區域、多形性、脂肪瘤樣和去分化區域。按照第五版WHO（2021）中樞神經系統腫瘤分類診斷標準對本研究中12 例患者進行重新分級，其中WHO1 級4 例，包括2 例首發病例及2例復發病例；WHO2級2例，包括1例第3次復發的病例及1 例肝臟轉移病例；WHO3 級6 例，包括4 例首發病例、1 例復發病例及1 例胰腺轉移病例。其中復發3 次發生在右側頂葉的病例，最后兩次病理雖然最終診斷均為WHO2 級，核分裂像均約6個/10 HPF，但后一次較前一次細胞核異型性更為明顯；復發2次發生在胸5椎管內的病例后兩次病理級別不同：前一次病理為WHO2 級，后一次病理為WHO3 級，細胞密度較前一次略豐富，核分裂像由8個/10 HPF 增加到15 個/10 HPF，并見灶狀壞死。通過本次研究，我們發現在椎體的大部分腫瘤間可見大量膠原纖維增生，而發生在顱內的腫瘤較少見膠原纖維增生。

免疫組化指標對SFT 的診斷具有重要的意義，腫瘤細胞一般表達STAT6、CD34、CD99、Bcl-2，一般不表達CK、EMA、S-100、SMA、PR 等。SFT 存在特異性的NAB2-STAT6 基因融合［6］，從而導致STAT6 蛋白過表達，故STAT6 強而彌漫的核陽性是診斷SFT的一個非常有意義的指標。多項研究［15-18］表明，運用免疫組織化學法檢測STAT6 蛋白的表達情況能間接反映NAB2-STAT6 融合基因的信息，基本可以代替融合基因的檢測。STAT6 核表達并不是SFT 獨有的，在其他腫瘤中也有報道，如星形細胞瘤（IDH突變型，WHO4 級）、去分化脂肪肉瘤、濾泡性淋巴瘤、低度惡性纖維黏液樣肉瘤［19-21］。本研究中12 例患者腫瘤細胞均彌漫表達STAT6，10 例腫瘤細胞不同程度的表達CD34，10 例腫瘤細胞不同程度的表達Bcl-2，12 例腫瘤細胞彌漫性表達或部分性表達CD99。2 例CD34 陰性的病例中1 例為首發WHO1級的病例，患者隨訪66 個月，無復發；1 例為肝臟轉移病例，肝臟轉移灶術后3個月死亡，該病例顱內原發病灶CD34 陽性。DERMAWAN 等［22］報道，CD34陰性的SFT更常見于頭頸部，更易發生轉移，并發現部分轉移的CD34 陰性病例，原發灶CD34 呈彌漫性強陽性，結合本研究中1 例CD34 陰性的轉移病例，我們認為CD34 表達丟失在疾病進展（SFT 級別升高或轉移）的過程中可能發揮重要的作用，CD34 表達缺失在SFT發展過程中的作用及其分子機制需待后續更加深入的研究和探討。

在SFT 中也偶爾表達有上皮源性、肌源性或神經內分泌等標記物，導致與其他血管外皮瘤樣生長模式的腫瘤相混淆。在臨床特征、組織學形態及免疫組化表型不典型的情況下，需要進行NAB2-STAT6 融合基因的檢測來最終確診。由于12 號染色體上的NAB2 與STAT6 基因相距較近，NAB2 與STAT6 基因融合的檢測不適合做熒光原位雜交（FISH），可通過逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）或二代測序（NGS）檢測［23］。

SFT 需與以下腫瘤進行鑒別：①纖維型腦膜瘤：兩者在臨床、影像學及組織學上有時極其相似，但纖維型腦膜瘤血管外皮瘤樣結構不常見，免疫組化標記SSTR2A、EMA 及PR 陽性，STAT6 及CD34 陰性；②原發性和轉移性單相型滑膜肉瘤：腫瘤細胞常可見血管外皮瘤樣排列結構，瘤細胞間可見多少不等的膠原，免疫組化標記顯示兩者均可表達Bcl-2 和CD99，但SFT 表達CD34 和STAT6，而滑膜肉瘤均不表達CD34 和STAT6，并具有特征性的SS18（SYT）-SSX 融合基因；③間葉性軟骨肉瘤：腫瘤原始的小圓細胞成分及有時呈血管外皮瘤樣的表現與SFT相似，但間葉性軟骨肉瘤內含有軟骨島，免疫表型S100、D2-40 陽性，STAT6 陰性，分子檢測顯示有HEY1-NCOA2 融合基因；④神經鞘瘤：經典神經鞘瘤組織學通常可見致密區及疏松區，常伴有出血、囊性變和組織細胞浸潤，致密區細胞核呈柵欄狀排列，腫瘤以致密區為主時需與SFT 相鑒別，在兩者形態難以區分時，免疫組織化學檢測結果具有重要作用，神經鞘瘤通常彌漫表達S-100 和SOX10，而不表達STAT6、CD34；⑤膠質肉瘤：需與3 級的SFT 鑒別，兩者均可見壞死，但膠質肉瘤可見膠質成分，微血管增生具有特征性，GFAP 局灶陽性，S-100 陽性，STAT6陰性；⑥惡性黑色素瘤：瘤細胞表達S-100、SOX10、HMB45和Melan-A等黑色細胞標記，不表達STAT6。

在疾病發展過程中，10%～30%的SFT 表現為局部復發和遠處轉移，其中10%～40%復發發生在5年后，發生在15年后的復發病例比較罕見［24］。較高的局部復發率是頭頸部SFT 的重要特征，需要長期隨訪。有文獻［25］報道，由于解剖結構的特殊性，對不良預后潛在影響較大的因素是切緣狀態。研究［26］發現，SFT 組織形態學出現顯著的玻璃樣變性、黏液樣變性、水腫、壞死、出血以及腦實質和骨骼侵犯提示預后不良，易復發及轉移。當出現腦實質及顱骨的侵犯，由于腫瘤可能不能被完全切除，腫瘤的復發風險顯著增加，是預后不良的主要因素［27］。與非中樞神經系統原發的SFT 相比，中樞神經系統原發的SFT預后較差［2］。本研究中12例患者隨訪9～273個月，其中6 例為復發轉移病例，比例占50%，與文獻報道基本相符。WHO1級的4個病例，其中1例隨訪188 個月復發一次，其余3 個病例均未復發及轉移，預后相對較好；WHO2級的2個病例，1例多次復發，1 例為轉移病例，轉移病例的隨訪結果為死亡；WHO3 級的6 個病例除1 例失訪外，1 例死亡，1 例轉移，其余3例均未復發轉移，這可能隨訪時間較短有關，但WHO2 級及WHO3 級病例的總體預后較WHO1 級的病例差。另外我們發現，復發及轉移的病例再次復發和轉移的概率很大，且預后差。3 例復發病例，1 例失訪，2 例多次復發，復發2 次發生在胸5 椎管內的病例兩次復發病理顯示腫瘤的分級明顯升高，隨訪結果顯示患者死于該疾病。2 例轉移病例，其中1例WHO3級轉移至胰腺的病例隨訪123個月，首次術后47個月出現肝轉移，100個月出現胰腺轉移，胰腺轉移術后又有轉移；1 例WHO2 級轉移至左肝的病例隨訪91個月，首次術后66個月出現腹膜后轉移，69 個月出現髂骨轉移，88 個月出現肝轉移，肝轉移灶術后3個月因該疾病去世，隨著隨訪時間的延長，轉移及復發的風險明顯增加。第徐婉妮等［26］匯總的126 個中樞神經系統孤立性纖維性腫瘤的病例結論顯示2級和3級的病例預后較1級差，易出現復發和轉移。第五版WHO（2021）中樞神經系統腫瘤關于SFT 的ICD-O 編碼為1，為交界性病變，組織學根據核分裂像及壞死兩個指標分為3級。結合本研究的病例隨訪結果及前期文獻報道，我們認為將中樞神經系統的原發的SFT定義為交界性腫瘤并沒有完全的體現該腫瘤的生物學行為。

治療上，手術完全切除是治療局限性SFT（包括局部復發性［28］）的最佳選擇；由于解剖部位的特殊性，術后聯合放療可顯著延長腫瘤的復發時間及生存期；晚期病例可選擇蒽環類藥物化療，但其治療效果需要進一步的研究和分析［29］。

綜上所述，SFT 是一種中樞神經系統少見的間葉源性腫瘤，組織形態多樣，病理特征為血管外皮瘤樣的生長方式和不同程度的膠原纖維增生，免疫組化指標對SFT 的診斷具有重要的意義，須結合組織形態、免疫表型做出最終診斷，必要時可基因檢測輔助診斷。中樞神經系統原發的SFT 復發轉移率較高，建議手術完全切除后輔助放療。病理醫生需掌握SFT 的組織形態學特點、免疫表型和特征性的分子改變，做出準確診斷。神經外科醫生對中樞神經系統原發的SFT 術后治療應積極，不能因為目前的WHO分類將其列為交界性腫瘤而放松警惕。